批准日期: 2016年12月23日；公司Biogen
美国FDA批准为脊髓肌肉萎缩第一个药物
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm534611.htm
为解决罕见疾病紧急医学需要的新治疗
FDA的药品评价和研究中心中神经学产品部主任Billy Dunn，M.D.说：“长期以来需要对婴儿中死亡最常见原因脊髓性肌肉萎缩的治疗，和可以影响人们在任何生活阶段的疾病，” “如同我们对承办单位建议比计划更早分析研究结果的建议所示，FDA是致力于协助发展和批准对罕见病安全和有效药物和努力工作快速审评这个应用；我们无比高兴对这个致人衰弱疾病的首次批准。”快速通道指定和优先审评。孤儿药物指定和罕见的儿科疾病优先审查凭证，
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/209531lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用SPINRAZA™所需所有资料。请参阅SPINRAZA完整处方资料。
SPINRAZA(nusinersen)注射液，为脊髓内使用
美国初次批准：2016
适应证和用途
SPINRAZA是一个针对生存运动神经元-2(SMN2)反义寡核苷酸适用为在儿童和成年患者中脊髓肌肉萎缩(SMA) 的治疗(1)
剂量和给药方法
SPINRAZA鞘内地给药(2.1)
给药信息(2.1)
⑵ 推荐剂量是12 mg(5 mL)每次给药
⑵用4个负荷剂量初始SPINRAZA治疗；首次三个负荷剂量不应在14-天间隔时被给予；第4次负荷剂量应在第3次剂量后30天给予；其后应每4个月给予1次维持剂量
重要制备和给药指导(2.2)
⑴给药前令其加温至室温
⑵在4小时内从小瓶取出给药
⑶给药前抽吸5 mL脑脊液
⑶ 历时1至3分钟鞘内推注给药
实验室测试和监视评价安全性(2.3)
在基线和每次给药前，得到一个血小板计数，实验室凝血测试，和定点尿蛋白测试
剂型和规格
注射液：在单剂量小瓶中12 mg/5 mL(2.4 mg/mL)(3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
⑴血小板减少和凝血异常：对出血并发症风险增加；需要在基线和每次给药前测试(5.1，2.3)
⑵肾毒性：需要在基线和每次给药前定点尿蛋白测试(5.2，2.3)
不良反应
至少20%的SPINRAZA-治疗患者发生的最常见不良反应和发生至少5%更频于对照患者为下呼吸道感染，上呼吸道感染，和便秘(6.1)
完整处方资料
1 适应证和用途
SPINRAZA是适用为在儿童和成年患者中脊髓肌肉萎缩(SMA)的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 给药信息
SPINRAZA是通过鞘内给药，或在对进行腰椎穿刺有经验卫生保健专业人员指导下。
推荐剂量
推荐剂量是每次给予12 mg(5 mL)。
用4个负荷剂量开始SPINRAZA治疗。首次三个负荷剂量应在14-天间隔被给予。在其后每4个月一个维持剂量。
缺失剂量
如一个负荷剂量被延迟或缺失，尽可能马上给予SPINRAZA，与剂量间至少14-天和继续给药如处方。如果一个维持剂量被延迟或缺失，尽可能马上给予SPINRAZA和继续每4个月给予。.
2.2 重要制备和给药指导
SPINRAZA是仅为鞘内使用。
按照以下步骤用无菌术制备和使用SPINRAZA。每小瓶仅意向为单剂量。
制备
●用前在一个冰箱贮存SPINRAZA在纸盒内
●被给药前令SPINRAZA小瓶在室温加温至室温(25o C/77o F)
●不要使用外源性热源
●给药前肉眼观察SPINRAZA小瓶有无颗粒物质和变色。如观察到可见的颗粒物质或如小瓶中液体变色不要给予SPINRAZA。
●从单剂量小瓶抽吸12 mg(5 mL)SPINRAZA至一个注射器和遗弃未使用的小瓶内容物。
●从小瓶取出4小时内给予SPINRAZA。
给药
●通过患者的临床情况所适应考虑镇静.
●考虑超声或其他影像技术指导鞘内给与SPINRAZA，特别是在年轻患者.
●给药前，取出5 mL脑脊液
●用一个脊髓麻醉针历时1至3分钟作为鞘内推注给予SPINRAZA[见剂量和给药方法(2.1)]。不要在皮肤有感染或炎症征象的区域给予SPINRAZA。
2.3 实验室测试和监视评估安全性
在基线时和每次给予SPINRAZA前和当临床上需要时进行以下实验室测试[见警告和注意事项(5.1，5.2)]：
●血小板计数
●凝血酶原时间；活化部分凝血活酶时间
●定量定点尿蛋白测试
3 剂型和规格
注射液：在单剂量小瓶中12 mg/5 mL(2.4 mg/mL) nusinersen作为透明和无色溶液
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 血小板减少和凝血异常
有些反义寡核苷酸的给药后曽观察到凝血异常和血小板减少，包括急性严重血小板减少。
一项临床研究中，6/56例(11%)SPINRAZA-治疗患者有正常或以上在基线时正常血小板水平发生一个血小板水平低于正常低限，与假-操作对照患者0/28例比较。在本研究中无患者有一个血小板计数低于50,000细胞/每微升和无患者发生一个持续低血小板计数尽管继续药物暴露。
因为来自SPINRAZA血小板减少和凝血异常的风险，患者可能处于出血并发症增加风险。
在基线时和每次给予SPINRAZA前和当临床上需要时进行一个血小板计数和凝血实验室测试。
5.2 肾毒性
有些反义寡核苷酸给药后曽观察到肾毒性，包括潜在地致命性肾小球肾炎。
SPINRAZA的存在和被肾排泄[见临床药理学(12.3)]。在一项临床研究中(均数治疗暴露7个月)，17/51例(33%)SPINRAZA-治疗患者有升高的尿蛋白，与假-对照患者5/25例(20%)比较。在一组以后-发病SMA患者(均数治疗暴露34个月)，36/52例(69%)有升高的尿蛋白。在这些研究中未观察到血清肌酐或半胱氨酸蛋白酶抑制剂[cystatin]C升高。在基线时和每次给予SPINRAZA前进行定量定点尿蛋白测试(最好用用第一次早晨尿样品)。对尿蛋白浓度大于0.2 g/L，考虑重复测试和进一步评价。
6 不良反应
在说明书其他节中被详细描述以下严重的：
●血小板减少和凝血异常[见警告和注意事项(5.1)]
●肾毒性[见警告和注意事项(5.2)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映对SPINRAZA暴露在173例患者(50%男性，82%高加索人)，包括120例暴露共至少6个月和83例暴露共至少1年。在有症状性SMA婴儿中研究SPINRAZA的安全性，在研究纳入时年龄约1个月至8个月；在一项假-对照试验(n=80对SPINRAZA，n=41对对照)；在开放研究在症状前和症状婴儿(n=37)，和在开放研究在后期发病患者(n=56，研究纳入时2至15岁)。在症状性婴儿对照研究中，41患者被暴露共至少6 个月和19例患者被暴露共至少12个月。
在对照研究中，在SPINRAZA-治疗患者和假-对照患者基线疾病特征是很大地相似除了SPINRAZA-治疗患者与假-对照患者比较在基线时有一个更高百分率的反常呼吸[paradoxical breathing](89%相比66%)，肺炎或呼吸症状(35%相比22%)，吞咽或喂食困难(51%相比29%)和需要对呼吸支持(26%相比15%)。
在对照研究中，最常见不良反应至少20%的SPINRAZA-治疗患者发生和发生至少5%更频于对照患者为下呼吸道感染，上呼吸道感染，和便秘。在SPINRAZA-治疗患者(14%)肺不张严重的不良反应是比对照患者(5%)更频。因为在对照研究中患者是婴儿，在这项研究中不能评估报道的变异性。
在一项开放临床研究在有症状性SMA婴儿中，在用SPINRAZA治疗的患者中报道严重低钠血症需要盐补充共14个月。
在用SPINRAZA治疗患者中报道皮疹病例。一例患者，开始SPINRAZA治疗后8个月，前臂，腿，和足上发生无痛红班历时8周阶段。病变溃疡和结痂历时4周内，和历时几个月解决。第二个患者在SPINRAZA开始治疗10个月发生红班皮肤病变在脸颊和手，历时3个月解决。 两病例继续接受SPINRAZA和皮疹自发性解决。
当检查婴儿给予时，测量身高发现SPINRAZA可能致生长减少，如同来自对照研究观察提示。不知道SPINRAZA对生长任何影响在停止治疗是否可逆。
在开放研究中在以后发病患者最常见不良事件是头痛(50%)，背痛(41%)和腰穿后综合证(41%)。这些事件的大多数发生在腰穿后5天内。这些患者中其他不良事件与对照研究中观察到不良反应一致。
6.2 免疫原性
在126例有基线和基线后血浆样品被评价对抗-药物抗体(ADAs)测定对nusinersen免疫原性反应。5例(4%)患者发生治疗-出现的ADAs，其中3例是短暂和2例被认为是持久的。数据不重充分不能评价ADAs对nusinersen的临床反应，不良事件或药代动力学图形的影响。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某种分析中观察抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处置，采样时机，同时用药和所患疾病。由于这些理由，在下面描述研究中比较对SPINRAZA抗体发生率与在其他研究中或对其他产品抗体的发生率可能是误导。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
对妊娠妇女SPINRAZA的使用伴随发育风险没有适当数据。在动物研究中其中通过皮下注射nusinersen被给予妊娠期间的小鼠和兔，未观察到对胚胎胎儿发育的不良影响(见数据)。
在美国一般人群中，重大出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别为2至4%和15至20%。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。
数据
动物数据
当交配前和期间和在雌性器官形成期自始至终连续被皮下给予nusinersen(0，3，10，或25 mg/kg)雄性和雌性小鼠每隔天，未观察到对胚胎胎儿发育不良影响。皮下给予nusinersen(0，6，12.6，或25 mg/kg)至妊娠兔每隔天器官形成期自始至终不产生胚胎胎儿发育毒性证据。
8.2 哺乳
风险总结
没有nusinersen在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或药物对乳汁生产的影响的数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对SPINRAZA的临床需要和哺乳喂养婴儿来自SPINRAZA或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
尚未确定从新生至17岁儿童患者中SPINRAZA的安全性和有效性[见临床研究(14.1)]。
幼年动物毒性数据
在幼年猴鞘内毒性研究中，给予nusinersen(0，0.3，1，或3 mg/dose共14周和0，0.3，1，或4 mg/dose共53周)导致在中和高剂量时脑组织病理学(神经元空泡化和海马中坏死/细胞碎片)和在各个研究中在高剂量时在下部脊髓反射中急性，暂时性缺陷。此外，在53-周猴研究中高剂量时的一个学习和记忆测试观察到可能性的神经行为缺陷。当在每年基础上计算和对CSF容积校正种属差异性，在猴中对神经组织病理学的无效应剂量(0.3 mg/dose)是约等同于人剂量。
8.5 老年人使用
SMA是大部分是儿童和年轻成年的疾病；因此，没有用SPINRAZA老年人经验。
11 一般描述
SPINRAZA含nusinersen，它是一种修饰的反义寡核苷酸，其中呋喃核糖环的2’-羟基被用2’-O-2-甲氧基乙基取代和磷酸链接被用硫代磷酸酯键链接取代。Nusinersen结合至SMN2转录物[transcript]的外显子7内含子下游的特异性序列上，结构式为：
SPINRAZA以一个无菌，无防腐剂，无色溶液供应在一个单剂量玻璃小瓶中为鞘内使用。 每1 mL溶液含2.4 mg的nusinersen(等同于2.53 mg的nusinersen钠盐)。每1 mL还含氯化钙二水合物(0.21 mg) USP，氯化镁六水合物(0.16 mg)USP，氯化钾(0.22 mg)USP，氯化钠(8.77 mg)USP，无水磷酸氢二钠(0.10 mg)USP，磷酸二氢钠二水合物(0.05 mg) USP，和注射用水USP。产品可能含盐酸或氢氧化钠以调节pH。pH为~7.2。
SPINRAZA的分子式为C234H323N61O128P17S17Na17和分子量为7501.0道尔顿。
12 临床药理学
12.1 作用机制
SPINRAZA是一种反义寡核苷酸(ASO)被设计通过在染色体5q突变所致导致SMN蛋白缺陷治疗SMA。利用体外试验和SMA在转基因动物模型中研究，SPINRAZA被显示包容在SMN2信使核糖核酸(mRNA)转录物外显子7和全-长SMN蛋白的产生增加。
12.2 药效动力学
与未治疗SMA婴儿比较，来自患者(n=3)尸检样本在胸脊髓有较高水平含外显子7的SMN2信使核糖核酸(mRNA)。
心脏电生理学
在121例有脊髓肌肉萎缩患者接受或SPINRAZA或假-对照，观察到在5%的接受SPINRAZA患者QTcF值 >500 ms和从基线值变化 >60 ms。与假-对照比较，在用SPINRAZA治疗患者伴随延迟的心室心室复极化的心脏不良反应发生率没有增加。
12.3 药代动力学
吸收
SPINRAZA的鞘内注射至脑脊液(CSF)允许nusinersen将被从CSF分布至靶中枢神经系统(CNS)组织。鞘内给予后，nusinersen的血浆低谷浓度与与CSF低谷浓度是相对低。中位血浆Tmax值范围从1.7至6.0小时。均数血浆Cmax和AUC值直至剂量12 mg接近剂量正比例增加。
分布
来自患者(n=3) 尸检数据显示SPINRAZA鞘内给予被分布在CNS和周围组织内，例如骨骼肌，肝，和肾。
消除
代谢
Nusinersen是通过核酸外切酶(3’-和5’)-介导的水解被代谢和不是CYP450酶的底物，或抑制剂或诱导剂。
排泄
在CSF中均数末端消除半衰期被估算是135至177天，和在血浆中63至87天。对nusinersen及其链-缩短代谢物消除的主要途径可能是通过尿排泄。在24小时，尿中仅回收给药剂量的0.5%。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
尚未进行在动物中长期研究评价nusinersen的致癌性潜能。
突变发生
在体外(Ames和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠微核)试验，Nusinersen显示无遗传毒性证据。
生育力受损
当小鼠交配前和期间每隔天通过皮下注射给予nusinersen(0，3，10，或25 mg/kg)和雌性在器官形成期自始至终，未观察到对雄性或雌性生育力不良影响。
14 临床研究
在一项双盲，假-操作对照临床试验在症状性婴儿-发病SMA患者证实SPINRAZA的疗效和被在症状前和症状性SMA患者开放临床试验支持。
14.1 在婴儿-发病SMA临床试验
本研究是一项多中心，随机化，双盲，假-操作对照研究在121例症状性婴儿 ≤ 7月龄在首次剂量时，被诊断有SMA(在6个月龄前症状发病)。患者被随机化2:1接受或SPINRAZA或假注射。
根据患者死亡，撤出，或完成至少183 天治疗进行计划的准确疗效分析。被包括在中期分析中的82例患者，44%为男性和56%为女性。在首次治疗时年龄范围从30至262天(中位数181)。87%受试者是高加索人，2%是黑种人，和4%是亚裔。治疗长度范围从6至442天(中位数261天)。SPINRAZA和对照组间基线人口统计指标被平衡除了在首次治疗时年龄(中位年龄分别为175相比206天)。SPINRAZA和对照组关于以下被平衡妊娠年龄，出生体重，疾病时间，和SMN2拷贝数(在两组98%的受试者中2拷贝)。中位疾病时间为14周。在症状发病年龄有某些不平衡在SPINRAZA组有88%受试者和在对照组中77%受试者在生命的头12周经受症状。
中期分析时评估的主要终点是反应者的比例：按照Hammersmith婴儿神经病学检查(HINE)的第2节运动基本单元中有改善患者。这个终点评价远动基本单元[Milestone]发展的7个不同领域，对每个有一个最大评分2-4点间，依赖于基本单元，和一个最大总评分26。一个治疗反应者被定义为任何患者有至少一个2-点增加(或最大评分4)在能力踢(与改善至少2基本单元一致)，或头，滚动，坐，爬行，站或走控制的远动基本单元中增加至少一个1-点(与改善至少1基本单元一致)。被分类为一个反应者，患者需要表现出运动基本单元比恶化的更多类别改善。对中期分析合格的82例患者中，在SPINRAZA组与假-对照组比较一个统计显著地更大百分率患者实现一个运功基本单元反应(见表2)。图1是对HINE的节2的基本单元总评分中从基线净变化分布的描述性展示。
尽管在中期分析时对多重比较没有统计学对照，研究还评估对Philadelphia儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试(CHOP-意向)治疗的影响，它是在有婴儿发病SMA患者运动技能的评价。 在表2中展示CHOP-意向结果。
*在研究中对活着受试者和正在进行，在以后天183，天302，天394计算的运动基本单元总评分中变化。
图1.在中期疗效集中按受试者百分率运动基本单元总评分(HINE)从基线的净变化*
在婴儿-发病SMA患者中对照试验的结果被在症状性SMA患者在首次剂量时年龄范围从30天至15岁中和在症状前患者，首次剂量时年龄范围从8天至42天中进行的开放非对照试验支持。在这些研究中患者有或是很可能发展类型1，2，或3 SMA。有些患者实现基本单元例如无帮助坐，站立，或走的能力否则他们将意外地这样做，维持基本单元在年龄当他们预计将丧失时，和生存至预计不能的年龄考虑 纳入研究患者的SMN2基因拷贝数。
在婴儿-发病SMA对照试验和开放非对照试验的总体发现支持跨越范围的SMA患者SPINRAZA的有效性，和表现支持早期开始用SPINRAZA治疗。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
SPINRAZA注射液是一种无菌，透明和无色溶液以无防腐剂在一个单剂量玻璃小瓶内12 mg/5 mL(2.4 mg/mL)溶液供应。NDC为64406-058-01.
16.2 贮存和处置
在原始纸盒中避光保护贮存在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)间。不要冻结。
SPINRAZA应被避光保护和用前保持在原始纸盒中。如不能得到冰箱，SPINRAZA可被贮存在它的原始纸盒中，避光保护在或低于(86oF)共至14天。
给药前，如需要时，未打开SPINRAZA小瓶可从冰箱取出和放回冰箱。如从原始纸盒取出，冰箱外总结合时间不应超出30小时在一个温度不超过25oC(77oF)。
17 患者咨询资料
血小板减少和凝血异常
告知患者和护理人员SPINRAZA可能增加出血的风险。告知患者和护理人员 得到在基线时和每次给药前血液实验室测试对监测对出血潜能增肌的重要性。指导患者和护理人员如发生非期望出血发生寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
肾毒性
告知患者和护理人员SPINRAZA可能致肾毒性。告知患者和护理人员得到在基线时和每次给药前尿测试对监测潜在肾毒性潜在征象的重要性[见警告和注意事项(5.2)]。