Cotellic(cobimetinib)片说明书2015年第一版
批准日期：2015年11月10日；公司：Genentech有限公司
FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤产品室主任RichardPazdur，M.D.说：“因为我们肿瘤生物学知识的继续进展，我们已学习到癌细胞有明显的能力适应和成为对靶向治疗耐药。联合两种或更多治疗应付不同癌-所致靶点可能有助于解决这个挑战，”“今天的批准提供一个新靶向治疗，当添加至威罗菲尼，证实在有BRAF突变-阳性黑色素瘤患者比单独威罗菲尼更大获益。”优先审评，孤儿药物指定。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206192s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用COTELLIC所需所有资料。请参阅COTELLIC完整处方资料。
COTELLIC(cobimetinib)片，为口服使用
美国初次批准：2015
适应证和用途
COTELLIC是一种激酶抑制剂适用为患者有不能切除或转移黑色素瘤有一个BRAFV600E或V600K突变，与威罗菲尼联用的治疗。(1，14)
使用限制：COTELLIC不适用为有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。
剂量和给药方法
⑴ COTELLIC的开始治疗前确证在肿瘤标本中BRAF V600E或V600K突变的存在。(2.1)
⑵ 推荐剂量是对每个28-天疗程的头21天60mg口服每天1次直至疾病进展或不可接受毒性。有或无食物服用COTELLIC。(2.2)
剂型和规格
片：20 mg(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
⑴ 新原发恶性病，皮肤和非-皮肤：治疗开始前，当用治疗时,和直至COTELLIC末次剂量后共至6个月对新恶性病监视患者。(5.1)
⑵ 出血：用COTELLIC可能发生重大出血事件监视出血的体征和症状。(5.2，2.4)
⑶ 心肌病：在接受COTELLIC与威罗菲尼患者比较用威罗菲尼作为单药心肌病的风险增加。.尚未在左室射血分量(LVEF)减低患者中确定COTELLIC的安全性。治疗前，用COTELLIC治疗期间治疗后1个月，然后其后每3个月评价LVEF。(5.3，2.4)
⑷ 严重皮肤学反应：监视严重皮疹。中断,减低，或终止COTELLIC。(5.4，2.4)
⑸ 严重视网膜病和视网膜静脉阻塞：在有规则间隔进行眼科学检查和对任何视觉障碍。对视网膜静脉阻塞(RVO)永久地终止COTELLIC。(5.5，2.4)
⑹ 肝毒性：治疗期间和当临床上指示时监视肝实验室测试。(5.6，2.4)
⑺ 横纹肌溶解综合证：监视肌酸磷酸激酶定期地和当临床上指示为横纹肌溶解综合证体征和症状。(5.7，2.4)
⑻ 严重光敏感性：忠告患者避免日光暴露。(5.8，2.4)
⑼ 胚胎-胎儿毒性：可能致胎儿危害。 忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.9，8.1，8.3)
不良反应
对COTELLIC最常见不良反应(≥20%)是腹泻,光敏反应，恶心，发热，和呕吐。最常见(≥5%)3-4级实验室异常是增高的GGT，增高的CPK，低磷血症，增高的ALT，淋巴细胞减少，增高的AST，增高的碱性磷酸酶，低钠血症。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Genentech电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
避免COTELLIC与强或中度CYP3A诱导剂或抑制剂的同时给药。(2.3，7.1，7.2)
特殊人群中使用
哺乳：当用COTELLIC时不要哺乳喂养。(8.2)
完整处方资料
1适应证和用途
COTELLIC是适用为有不能切除或转移黑色素瘤有一个BRAFV600E或V600K突变，与威罗菲尼联用患者的治疗。
使用限制：COTELLIC是不适用为有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗[见警告和注意事项(5)]。
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
开始用COTELLIC与威罗菲尼治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAFV600E或V600K突变。在：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可得到关于FDA-批准的测试对在黑色素瘤BRAFV600突变检测的信息。
2.2 推荐剂量
COTELLIC的推荐给药方案是60 mg(3片20mg片)口服每天1次对每个28-天疗程的头21天直至疾病进展或不可接受毒性[见临床研究(14)]。
有或无食物服用COTELLIC[见临床药理学(12.3)]。
如丢失一剂COTELLIC或如当服用该剂时呕吐，用给药时间表下一次剂量恢复。
2.3对同时CYP3A抑制剂剂量调整
当服用COTELLIC时不要用强或中度CYP3A抑制剂。
如对正在服用COTELLIC 60 mg患者不能避免同时短期(14天或更短)使用中度CYP3A抑制剂，减低COTELLIC剂量至20mg。一个中度CYP3A抑制剂的终止后，恢复以前剂量的COTELLIC 60mg[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
在正在服用减低剂量的COTELLIC(40或20mg每天)患者中对一个强或中度CYP3A抑制剂使用另外替代[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
2.4 剂量调整
对威罗菲尼对推荐剂量调整复习完整处方资料。
3 剂型和规格
片：20 mg，白色，圆，膜包衣，在一侧凹陷有“COB”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
对威罗菲尼的严重风险信息复习对威罗菲尼完整处方资料。
5.1新原发恶性病
用COTELLIC可能发生新原发恶性病，皮肤和非-皮肤。
皮肤恶性病:
在试验1中，在COTELLIC与威罗菲尼臂和威罗菲尼臂，皮肤恶性病或癌前情况后分别发生：皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)或角化棘皮瘤(KA)(6%和20%)，基底细胞癌(4.5%和2.4%)，和第二原发性黑色素瘤(0.8%和2.4%)。接受COTELLIC与威罗菲尼患者中，第一cuSCC/KA检测中位时间为4个月(范围：2至11个月)，和基底细胞癌检测中位时间为4个月(范围：27天至13个月)。在有第二原发性黑色素瘤两例患者至发病时间为9个月和12个月。
当用治疗时治疗开始前和每2个月进行皮肤学评价。用切除和皮肤病理学评价处理怀疑皮肤病变。建议对COTELLIC无剂量调整[见剂量和给药方法(2.4)]。当与威罗菲尼给药时COTELLIC的终止后进行皮肤学监视共6个月。
非-皮肤恶性病:
根据其作用机制，威罗菲尼可能促进恶性病生长和发展[参阅对威罗菲尼完整处方资料]。在试验1中，在COTELLIC与威罗菲尼臂0.8%患者和在威罗菲尼臂1.2%患者发生非-皮肤恶性病。
监视患者接受COTELLIC，当与威罗菲尼给药，对非-皮肤恶性病体征或症状。
5.2出血
用COTELLIC可能发生出血，包括重大出血被定义为在关键性区域或器官症状性出血。
在试验1中，在接受COTELLIC与威罗菲尼患者3–4级出血的发生率是1.2%和在接受威罗菲尼患者0.8%。在接受COTELLIC与威罗菲尼患者出血(所有级别)为13%和接受威罗菲尼患者7%。接受COTELLIC与威罗菲尼患者0.8%发生脑出血和接受威罗菲尼患者没有。胃肠道出血(3.6%相比较1.2%)，生殖系统出血(2.0%相比较0.4%)，和尿血(2.4%相比较0.8%)接受COTELLIC与威罗菲尼患者与接受威罗菲尼患者比较发生率也较高。
对3级出血事件不给COTELLIC。如在4周内改善至0或1级，在较低剂量水平恢复COTELLIC。对4级出血事件和任何不改善的3级出血事件终止COTELLIC[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.3心肌病
用COTELLIC可能发生心肌病，被定义为在左室射血分量(LVEF)下降症状性和无症状性。尚未确定有基线LVEF或低于机构正常低限(LLN)或低于50%患者COTELLIC的安全性。
在试验1中，患者在基线，周5，周17，周29，周43，和然后其后每4至6个月同时接受治疗通过超声心动图或MUGA评估LVEF减低。接受COTELLIC与威罗菲尼患者中26%发生2或3级LVEF减低和接受威罗菲尼患者为19%。至LVEF减低首次发病中位时间是4个月(范围23天至13个月)。有减低的LVEF患者中，22%有剂量中断和/或减低和14%需要永久终止。在62%接受COTELLIC患者中的减低LVEF解析LLN以上或基线内10%有至解决的中位时间3个月(范围：4天至12个月)。
开始前，开始后1个月，和其后每3个月直至COTELLIC的终止评价LVEF。在治疗中断，减低，或终止自始至终处理左室功能失调事件[见剂量和给药方法(2.4)]。在剂量减低或中断后再开始COTELLIC患者中，在约2周，4周，10周，和16周，和然后当临床上指示时评价LVEF。
5.4 严重皮肤学反应
用COTELLIC可能发生严重皮疹和其他皮肤反应。
在试验1中，接受COTELLIC与威罗菲尼患者16%发生3至4级皮疹，和接受威罗菲尼患者中17%，接受COTELLIC与威罗菲尼患者1.6%包括4级皮疹和接受威罗菲尼患者0.8%。接受COTELLIC与威罗菲尼患者3.2%皮疹的发生率导致住院和接受威罗菲尼患者为2.0%。在接受COTELLIC患者中，至3或4级皮疹事件发病中位时间为11天(范围：3天至2.8个月)。在有3或4级皮疹事件患者中，95%经历完全解决与至解决中位时间21天(范围4天至17个月)。
中断，减低剂量，或终止COTELLIC[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.5严重视网膜病和视网膜静脉阻塞
用COTELLIC可能发生眼毒性，包括严重视网膜病(视网膜层下积液)。
在试验1中，治疗前和在治疗期间规则间隔进行眼科检查包括视网膜评价。接受COTELLIC与威罗菲尼26%患者被鉴定症状性和无症状性严重视网膜病。这些事件多数被报道为脉络膜视网膜病变(13%)或视网膜脱落(12%)。至严重视网膜病事件首次发病时间范围2天至9个月间。报道的严重视网膜病时间范围1天至15个月间。在各臂1例患者发生视网膜静脉阻塞。
定期进行眼科评价和一例患者任何时间报道新或视力障碍恶化。如严重视网膜病被诊断，中断COTELLIC直至视觉症状改善。
用治疗中断，减低剂量，或终止治疗处理严重视网膜病[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.6 肝毒性
用COTELLIC可能发生肝毒性。
在试验1中接受COTELLIC与威罗菲尼患者中3或4级肝实验室异常的发生率与接受威罗菲尼患者比较是：对谷丙转氨酶11%相比6%，对谷草转氨酶7%相比2.1%，对总胆红素1.6%相比1.2%，和对碱性磷酸酶7%相比3.3%[见不良药物反应(6.1)]。接受COTELLIC与威罗菲尼1例患者(0.4%)发生ALT正常上限(ULN)>3倍和胆红素 >2 × ULN缺乏显著碱性磷酸酶 >2 ×ULN的同时升高和接受单药威罗菲尼患者没有。
开始COTELLIC前和治疗期间每月，或在临床上指示时更频监视肝实验室测试。3和4级肝实验室异常用剂量中断，减低，或COTELLIC的终止处理[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.7 横纹肌溶解综合证
用COTELLIC可能发生横纹肌溶解综合证。
在试验1中，接受COTELLIC与威罗菲尼患者12%和接受威罗菲尼患者0.4%发生3或4级CPK升高，包括无症状性升高超过基线。接受COTELLIC与威罗菲尼患者至3或4级CPK升高首次出现的中位时间是16天(范围：12天至11个月)；至完全解决中位时间为15天(范围：9天至11个月)。接受COTELLIC与威罗菲尼患者3.6%血清CPK的升高的增高为基线值超过10倍与一个同时血清肌酐与基线比较增高1.5倍或更大和接受威罗菲尼患者为0.4%。
开始COTELLIC前，治疗期间定期地，和当临床上指示时得到基线血清CPK和肌酐水平。如CPK是升高，评价横纹肌溶解综合证体征和症状或其他原因。依赖于症状严重程度或CPK升高，可能需要剂量中断或COTELLIC的终止[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.8 严重光敏感性
用COTELLIC可能发生光敏性，包括严重病例。.
在试验1中，接受COTELLIC与威罗菲尼患者47%报道光敏性：43%患者有1或2级光敏性和其余4%有3级光敏性。接受COTELLIC与威罗菲尼患者至任何级别光敏性首次发病中位时间为2个月(范围：1天至14个月)，和光敏性中位时间是3个月(范围:2天至14个月)。用COTELLIC与威罗菲尼47%有光敏反应患者中，63%经历光敏反应的解决。
忠告患者避免日光暴露，在户外时穿防护衣服和使用一个广-谱UVA/UVB 防晒霜和护唇膏(SPF≥30)。不能耐受2级或更高光敏性用剂量调整处理[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.9胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制和从动物生殖研究发现，当给予一位妊娠妇女时COTELLIC可能致胎儿危害。在动物生殖研究中，妊娠大鼠在器官形成期经口给予cobimetinib在剂量导致暴露[曲线下面积(AUCs)]是在人中推荐人用剂量60mg观察到0.9至1.4-倍是致畸胎性和胚胎毒性。忠告妊娠妇女胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用COTELLIC治疗期间和COTELLIC最后剂量后共2周使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1，8.3)，临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
在说明书其他节中更详细讨论以下不良反应：
● 新原发性皮肤恶性病[见警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见警告和注意事项(5.2)]
● 心肌病[见警告和注意事项(5.3)]
● 严重皮肤学反应[见警告和注意事项(5.4)]
● 严重视网膜病和视网膜静脉阻塞[见警告和注意事项(5.5)]
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.6)]
● 横纹肌溶解综合证[见警告和注意事项(5.7)]
● 严重光敏感性[见警告和注意事项(5.8)]
● 胚胎-胎儿毒性[见警告和注意事项(5.9)]
6.1临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在试验1中，一项随机化(1:1)，双盲，阳性对照试验在以前未治疗过有BRAFV600突变-阳性，不能切除或转移黑色素瘤患者中评价COTELLIC的安全性[见临床研究(14)]。所有在第1-28天接受威罗菲尼患者960mg每天2次和接受或每个28-天治疗疗程的第1-21天COTELLIC 60mg每天1次(n=247)或安慰剂(n=246)直至疾病进展或不可接受毒性。在COTELLIC加威罗菲尼臂,66%患者被暴露共大于6个月和24%患者被暴露共大于1年。试验1排除有异常肝功能测试，6个月内急性冠状综合征病史，充血性心力衰竭类别II或更大的证据(纽约心脏协会)，急性中枢神经系统病变，或视网膜病理学证据患者。在试验1中总结了在临床研究纳入患者人口统计和基线肿瘤特征[见临床研究(14)]。
在试验1中，接受COTELLIC的15%患者经受一种不良反应导致永久COTELLIC的终止.最常见不良反应导致永久终止是肝实验室异常被定义为增高的谷草转氨酶(AST)(2.4%)，增高的γ-谷氨酰转肽酶(GGT)(1.6%)和增高的谷丙转氨酶(ALT)(1.6%)；皮疹(1.6%)；发热(1.2%);和视网膜脱落(2%)。在247例患者接受COTELLIC,不良反应导致给药中断或减低为55%。对剂量中断或COTELLIC减低最常见理由是皮疹(11%)，腹泻(9%)，脉络膜视网膜病变(7%)，发热(6%)，呕吐(6%)，恶心(5%)，和增高的肌酸磷酸激酶(CPK)(4.9%)。用COTELLIC最常见(≥20%)不良反应是腹泻，光敏反应，恶心，发热，和呕吐。
威罗菲尼的不良反应其发生在一个较低率在接受COTELLIC加威罗菲尼患者是脱发(15%)，角化过度(11%)，和红斑(COTELLIC的10%以下不良反应(所有级别)被报道有<10%发生率在试验1中:
呼吸，胸和纵隔疾病：肺炎
7 药物相互作用
7.1强或中度CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响
COTELLIC与伊曲康唑(一个强CYP3A4抑制剂)的共同给药增高cobimetinib全身暴露6.7-倍。避免COTELLIC和强或中度CYP3A抑制剂的同时使用。如同时短期(14天或更短)使用中度CYP3A抑制剂包括某些抗生素(如，红霉素[erythromycin]，环丙沙星[ciprofloxacin])是不可避免对患者正在用COTELLIC60 mg, 减低COTELLIC剂量至20mg。在中度CYP3A抑制剂终止后，在以前剂量恢复COTELLIC[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
在正在用一个减低剂量COTELLIC(40或20mg每天)患者中对一种强或中度CYP3A抑制剂使用另外[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
7.2强或中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响
COTELLIC与一种强CYP3A诱导剂的共同给药可能减低cobimetinib全身暴露超过80%和减低其疗效。避免同时使用COTELLIC和强或中度CYP3A诱导剂包括但不限于卡马西平[carbamazepine]，依非韦伦[efavirenz]，苯妥英[phenytoin]，利福平[rifampin]，和圣约翰早[St.John’s Wort][见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物生殖研究发现和其作用机制，当给予妊娠妇女COTELLIC可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。妊娠时使用COTELLIC无可得到数据。在动物生殖研究，在妊娠大鼠器官形成期口服给予cobimetinib在暴露(AUC)是在人中推荐人剂量60mg观察到暴露的0.9至1.4-倍是致畸胎和胚胎毒性[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2–4%和15–20%。
数据
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期给予cobimetinib，在暴露(AUC)是人中推荐剂量60mg暴露的0.9–1.4倍导致增高的植入后丢失，包括整窝丢失。植入后丢失主要地是由于早期再吸收。在相同暴露发生胎儿大血管和头颅(眼窝)畸形。.
8.2 哺乳
风险总结
没有关于cobimetinib在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生成的影响的信息。因为哺乳喂养婴儿严重不良反应潜能，忠告一位哺乳妇女在用COTELLIC治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
女性
当给以妊娠妇女COTELLIC可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用COTELLIC治疗期间和最后剂量COTELLIC后共2周使用有效避孕。
不孕不育
女性和男性
根据动物中发现，生殖潜能女性和男性中COTELLIC可能减低生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者确定COTELLIC的安全性和有效性。
幼年动物数据
在一项4-周幼年大鼠毒理学研究，每天口服剂量3 mg/kg(成年人在推荐剂量60mg时AUC的约0.13–0.5倍)产后10–17天间(约等于人中年龄1–2岁)是伴随死亡率，其原因未确定。
8.5老年人使用
Cobimetinib的临床研究未包括成分数量年龄65岁和以上患者以确定她们反应是否不同于较年轻患者。
8.6肝受损
未曽在有中度或严重肝受损患者中研究cobimetinib的药代动力学。根据群体药代动力学分析结果建议对有轻度肝受损患者(总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素>ULN但≤ ULN的1.5倍和任何AST)无剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7肾受损
在有肾受损患者未曾进行专门药代动力学试验。根据群体药代动力学分析结果建议对轻度至中度肾受损(CLcr30至89 mL/min)无剂量调整。对有严重肾受损患者未曾确定推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有COTELLIC药物过量的信息。
11一般描述
Cobimetinib富马酸盐是一种激酶抑制剂。化学名是(S)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone半富马酸盐。分子式C46H46F6I2N6O8(2C21H21F3IN3O2 .C4H4O4)有分子质量1178.71作为富马酸盐。Cobimetinib富马酸盐有以下化学结构：
Cobimetinib是一种富马酸盐表现为白色至灰白色固体和表现一种pH依赖溶解度。COTELLIC(cobimetinib)片是以白色，圆，膜包衣20 mg片为口给药，一侧凹陷有“COB”供应。. 每20mg片含22 mg cobimetinib富马酸盐，它相应于20 mg的cobimetinib游离碱。COTELLIC的无活性成分是：片芯：微晶纤维素，乳糖一水化物,羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。涂层：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石。
12 临床药理学
12.1作用机制
Cobimetinib是一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的可逆性抑制剂/细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路上游调节剂，它促进细胞增殖。BRAFV600E和K突变导致BRAF通路其中包括MEK1和MEK2的组成性激活。在植入表达BRAFV600E肿瘤细胞系中，cobimetinib抑制肿瘤细胞生长。
Cobimetinib和威罗菲尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路两个不同的激酶。与任一个单药比较，在体外cobimetinib和威罗菲尼的共同给药导致增高的凋亡和在小鼠植入隐藏BRAFV600E突变肿瘤细胞系减慢肿瘤生长。在一个体内小鼠植入模型Cobimetinib还阻止威罗菲尼-介导的野生型BRAF肿瘤细胞系生长增强。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
曾报道用威罗菲尼临床上相关的QT延长，当cobimetinib 60mg每天与威罗菲尼共同给药未观察到QTc进一步延长。用cobimetinib，当与威罗菲尼给药开始治疗前和常规地治疗期间定期监视ECG和电解质。为详细内容复习对威罗菲尼完整处方资料。
12.3药代动力学
在健康受试者和癌症患者研究cobimetinib的药代动力学。Cobimetinib表现出线性药代动力学在剂量范围3.5至100mg(即，0.06至1.7倍推荐剂量)。COTELLIC 60mg每天1次的口服给药后，在9天达到稳态有一个均数积蓄比2.4-倍(44% CV)。
吸收
在癌症患者中口服给药60mg每天1次后，实现峰血浆水平中位时间(Tmax)是2.4(范围:1–24)小时，稳态几何均数AUC0-24h为4340ng·h/mL(61% CV)和Cmax为273 ng/mL(60%CV)。在健康受试者中COTELLIC的绝对生物利用度为46%(90%CI：40%，53%)。一个高脂肪餐(约150卡路里组成来自蛋白，250卡路里来自碳水化合物，和500–600卡路里来自脂肪)单次20 mg COTELLIC被给予健康受试者后对cobimetinib AUC和Cmax没有影响。
分布
Cobimetinib在体外是95%结合至人血浆蛋白，与药物浓度无关。未观察到优先结合至人红细胞(血与血浆比值0.93)。根据一项全体PK分析在癌症患者中估算的表观分布容积是806L。
消除
在癌症患者口服给予COTELLIC 60 mg每天1次后，均数消除半衰期(t1/2)为44(范围：23–70)小时和均数表观清除率(CL/F)为13.8 L/h(61% CV)。
代谢
CYP3A氧化和UGT2B7葡萄糖醛酸化是cobimetinib在体外代谢主要通路。口服给予单次20mg放射性标记的cobimetinib剂量后，>10%循环总放射性未观察到氧化代谢物。
排泄
口服给予单次20mg放射性标记cobimetinib剂量后，在粪中回收76%的剂量(有6.6%为未变化药物)和尿中回收剂量的17.8%(有1.6%为未变化药物)。
特殊人群
年龄，性别，和种族/民族：根据群体药代动力学分析，年龄(19–88岁)，性别，或种族/民族对cobimetinib的全身暴露没有临床上重要影响。
肝受损
没有在有中度至严重肝受损患者中研究cobimetinib的药代动力学。因为cobimetinib是通过肝脏被代谢和消除，患者有中度至严重肝受损可能有增高的暴露。80例患者有轻度肝受损(总胆红素≤ ULN和AST >ULN或总胆红素 >ULN但≤ ULN 1.5倍和任何AST)和388例有正常肝功能患者(总胆红素≤ ULN和AST ≤ ULN)间Cobimetinib暴露相似[见特殊人群中使用(8.6)].
肾受损
Cobimetinib进行很小肾消除。在151例有轻度肾受损(CLcr 60至89mL/min)患者，48例有中度肾受损患者(CLcr 30至59 mL/min)和286例有正常肾功能(CLcr ≥90mL/min)患者中Cobimetinib 暴露相似[见特殊人群中使用(8.7)].
药物相互作用研究
威罗菲尼： COTELLIC 60 mg每天1次和威罗菲尼960mg每天2次的共同给药导致无临床上相关的药代动力学药物相互作用。
强和中度CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响：在体外研究显示cobimetinib是CYP3A的底物。在15例健康受试者中，伊曲康唑[itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)200mg每天1次共14天体液一个单次 10 mg cobimetinib剂量的共同给药，增高的均数cobimetinib AUC(90%CI)至6.7-倍(5.6, 8.0)和均数Cmax(90%CI)至3.2-倍(2.7，3.7)。模拟显示预测的稳态cobimetinib浓度在中度CYP3A抑制剂一个减低剂量的20mg同时给予与短期(小于14天)的处理观察到相似于cobimetinib在单独60mg剂量观察到的稳态浓度[见药物相互作用(7.1)]。
强和中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响：根据模拟，当与一个强CYP3A诱导剂共同给药cobimetinib暴露将被减低83%和当与一个中度CYP3A诱导剂共同给药减低73%[见药物相互作用(7.2)]。
Cobimetinib对CYP底物的影响：的共同给药cobimetinib 60 mg每天1次共15天与一个单次30 mg剂量右美沙芬[dextromethorphan](敏感的CYP2D6底物)或一个单次2mg剂量的咪达唑仑[midazolam](敏感的CYP3A底物)对20例有实体瘤患者不改变右美沙芬或咪达唑仑全身暴露。体外数据表明cobimetinib可能CYP3A和CYP2D6。
Cobimetinib在临床相关浓度不是CYP1A2，2B6，2C8，2C9和2C19的抑制剂或CYP1A2，2B6和3A4的诱导剂。
转运蛋白对Cobimetinib的影响：Cobimetinib在体外是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物，但不是底物of乳癌耐药性蛋白(BCRP)，有机阴离子转运多肽(OATP1B1或OATP1B3)或有机养离子转运蛋白(OCT1)的底物。抑制P-gp药物可能增加cobimetinib浓度。
Cobimetinib对转运蛋白的影响：体外数据提示cobimetinib在临床上相关浓度不抑制P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，或OCT1。
胃酸减低药物对Cobimetinib的影响：的共同给药一个质子泵抑制剂, 雷贝拉唑[rabeprazole]20mg每天1次共5天，与在进食和空腹条件下单剂量20 mg COTELLIC不导致临床上重要cobimetinib暴露中变化。
13 非临床毒理学
13.1癌发生，图标发生，生育力受损
未曾用cobimetinib进行致癌性研究。在细菌中评价回复突变uatingreverse突变，哺乳动物细胞这染色体畸变，和大鼠骨髓微核cobimetinib没有遗传毒性。
未曾在动物中用cobimetinib进行专门生育力研究；但是，在动物中进行的一般毒理学研究观察到对生殖组织的影响提示对cobimetinib生育力损伤的潜能。在雌性大鼠中，在根据体表面积cobimetinib剂量在人中临床上推荐剂量60mg约两倍退行性变性变化包括黄体和阴道上皮细胞增高的凋亡/坏死。在雄性犬,在暴露低至在人中在临床上推荐剂量60mg暴露约0.1倍时发生睾丸退行性变性。
14 临床研究
在495例有以前未治疗过，BRAF V600突变-药性,不能切除或转移，黑色素瘤患者进行的一项多中心，随机化(1:1)，双盲,安慰剂-对照试验确定cobimetinib的安全性和疗效。BRAF V600突变的存在是用 cobas® 4800 BRAFV600突变测试检测。一个每28-天疗程所有患者在第1–28天接受威罗菲尼960mg口服每天2次和在第1–21天被随机化接受COTELLIC 60 mg或匹配的安慰剂口服每天1次。按地理区域(北美相比较欧洲相比较澳大利亚/新西兰/其他)和疾病期(不可切除期IIIc，M1a，或M1b相比较期M1c)分层随机化。治疗继续直至疾病进展或不可接受毒性。在疾病进展时患者随机化接受安慰剂是不提供COTELLIC。
主要疗效结局是研究者-评估无进展生存(PFS)每RECISTv1.1。附加疗效结局是研究者评估确证的客观反应率，总体生存，PFS和反应时间是由盲态独立中央评审委员会评估。
研究人群的中位年龄是55岁(范围23至88岁)，58%患者是男性,93%是白种人和5%没有报告的种族，60%有M1c期疾病，72%有基线ECOG性能状态0，45%有升高的基线血清乳酸脱氢酶(LDH)，10%有接受以前辅助治疗，和<1%有一千被治疗的脑转移。患者有可得到的肿瘤样品用下一代测序被回顾性测试进一步分类突变为V600E或V600K；得到81%随机化患者测试结果。其中这些86%被鉴定有V600E突变和14%为有一个V600K突变。
在表5和图1中总结疗效结果。
图1 总生存的Kaplan-Meier曲线。
根据盲态独立审评委员会对PFS的评估，也支持在对无进展生存PFS，OS，和ORR的影响。在开拓性亚组分析中在这个试验中测定BRAFV600突变型的81%患者中观察到有利于用威罗菲尼联用臂的趋势。
16 如何供应/贮存和处置
COTELLIC(cobimetinib)以20mg膜包衣片在一侧凹陷有“COB”供应。
可得到在63片瓶中COTELLIC片。
NDC 50242-717-01
贮存和稳定性：贮存在室温低于30°C(86°F)。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
告知患者以下:
新原发性皮肤恶性病：忠告患者对变化或新皮肤病变的发生发展立即联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
出血：指导患者对不寻常严重出血或出血体征或症状联系其卫生保健提供者寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.2)]。
心肌病：忠告患者报告心脏病任何病史和COTELLIC给药前和期间需要对心脏监视。指导患者立即报告左室功能障碍的任何体征或症状至其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
严重皮肤学反应：指导患者联系卫生保健提供者立即报告严重皮肤变化[见警告和注意事项(5.4)]。
严重视网膜病和视网膜静脉阻塞：指导患者立即联系卫生保健提供者如她们经受他们视力任何变化[见警告和注意事项(5.5)]。
肝毒性：忠告患者用COTELLIC治疗需要监视肝功能。指导患者报告肝功能失调任何体征或症状[见警告和注意事项(5.6)]。
横纹肌溶解综合证：指导患者报告肌肉痛或软弱任何体征和症状至卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。
严重光敏感性：忠告患者避免日光暴露，在户外穿防护衣，和用宽广谱UVA/UVB防晒霜和护唇膏(SPF>30)[见警告和注意事项(5.8)]。
胚胎-胎儿毒性：忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。忠告女性用COTELLIC治疗期间如她们成为妊娠，或如怀疑妊娠联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.9)，特殊人群中使用(8.1)]。
生殖潜能女性：忠告生殖潜能女性治疗用COTELLIC期间和COTELLIC最后剂量后共至少2周使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。
哺乳：忠告女性治疗用COTELLIC和最后剂量后共2周不要哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。