Imbruvica(拉铁尼伯[ibrutinib])使用说明书2015年第三版
批准日期：2015年1月29日：公司Pharmacyclics公司和Janssen Biotech公司
第一个药物被批准治疗Waldenström氏巨球蛋白血症
突破治疗指定，优先审评，和孤儿产品指定
FDA的药品评价和研究中心血液学和肿瘤学产品室主任说：“今天批准强调补充适应证对药物发展的重要性，”“继续研究已发现Imbruvica的新使用。”
2013年11月 FDA初始授权加速批准为接受一种以前治疗套细胞淋巴瘤患者使用。2014年2月，FDA授权加速批准Imbruvica为有以前治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中使用，和然后在2014年7月，扩展其使用包括携带染色体17缺失CLL患者的治疗。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/205552s002lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用IMBRUVICA所需所有资料。请参阅IMBRUVICA完整处方资料。
IMBRUVICA®(拉铁尼伯 ibrutinib)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2013
最近重大修改--红字
适应证和用途(1.4) 01/15
剂量和给药方法(2.2，2.3，2.5) 01/15
警告和注意事项(5.1，5.6) 01/15
适应证和用途
IMBRUVICA是一种激酶抑制剂适用为以下患者的治疗：
⑴ 套细胞淋巴瘤(MCL)曾接受至少一种既往治疗(1.1)。
根据总反应率授权加速批准为这个适应证。继续批准这个适应证可能取决于在验证性试验中证实临床获益。
⑵ 慢性淋巴细胞白血病(CLL)曾接受至少一种既往治疗(1.2)。
⑶ 慢性淋巴细胞白血病有17p缺失(1.3)。
Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)(1.4)。
剂量和给药方法
MCL: 560 mg口服每天1次(4粒140 mg胶囊每天1次)(2.2)。
CLL和WM: 420 mg口服每天1次(3粒140 mg胶囊每天1次)(2.2)。
应用一杯水口服胶囊。 不要打开，破裂，或咀嚼胶囊(2.1)。
剂型和规格
胶囊：140 mg(3)
禁忌证
无。
警告和注意事项
（1）出血：对出血监视(5.1)
（2）感染：监视对发热和感染患者和及时评价(5.2)
（3）骨髓抑制：每月检查全血细胞计数(5.3)
（4）肾毒性：监视肾功能和保持水化(5.4)
（5）第二个原发恶性肿瘤：患者中曾发生其他恶性肿瘤，包括皮肤癌，和其他癌(5.5)
（6）胚胎-胎儿毒性：可致胎儿危害。忠告妇女对胎儿潜在风险当妊娠时避免服药(5.6)
不良反应
在有B-细胞恶性病患者(MCL，CLL，WM) 最常见不良反应(≥25%)是血小板减少，中性粒细胞减少，腹泻，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，瘀伤，恶心，上呼吸道感染，和皮疹。
报告怀疑不良反应，联系Pharmacyclics电话1-877-877-3536或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
CYP3A抑制剂: 避免与强和中度CYP3A抑制剂共同给药。如必须使用中度CYP3A抑制剂，减低 IMBRUVICA剂量(2.4，7.1)。
CYP3A诱导剂: 避免与强CYP3A诱导剂共同给药(7.2)。
特殊人群中使用
肝受损：有中度或严重基线肝受损患者避免使用IMBRUVICA。有轻度受损患者减低IMBRUVICA剂量(8.7)。
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 套细胞淋巴瘤
IMBRUVICA是适用为有套细胞淋巴瘤(MCL)曾接受至少一种既往治疗患者的治疗。
这种适应症根据总反应率授权加速批准，继续批准这个适应证可能取决在验证性试验这临床获益的证明[见临床研究(14.1)]。
1.2慢性淋巴细胞白血病
IMBRUVICA是适用为有慢性淋巴细胞白血病(CLL)曾接受至少一种既往治疗患者的治疗[见临床研究(14.2)]。
1.3慢性淋巴细胞白血病有17p缺失
IMBRUVICA是适用为有慢性淋巴细胞白血病(CLL)有17p缺失患者的治疗[见临床研究(14.2)]。
1.4 Waldenström氏巨球蛋白血症
IMBRUVICA是适用为有Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)患者的治疗[见临床研究(14.3)]。
2 剂量和给药方法
2.1 给药指导
每天1次约相同时间口服IMBRUVICA。用水整吞服胶囊。不要打开，破坏，或咀嚼胶囊。
2.2 剂量
2.3 对不良反应剂量调整
中断IMBRUVICA治疗对任何3级或更大非-血液学， 3级或更高中性粒细胞减少有感染或发热，或4级血液学毒性。一旦毒性症状裔解决至1级或基线(恢复)，IMBRUVICA治疗可能被再次开始在开始剂量。如再发生毒性，减低剂量一粒胶囊(140 mg每天)。需要时可能考虑第二次减低剂量140 mg。如两剂减低后这些毒性存在或再发生，终止IMBRUVICA。
2.4 对与CYP3A抑制剂使用剂量调整
避免与强或中度CYP3A抑制剂共同给药和考虑用较弱CYP3A抑制替代药。
不建议强CYP3A抑制剂的同时使用可能慢性(如, 利托那韦[ritonavir]，茚地那韦[indinavir]，奈非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦[saquinavir]，boceprevir，telaprevir，奈法唑酮[nefazodone])。对强CYP3A抑制剂短期使用(治疗7天或更短)(如，抗真菌药和抗菌素)考虑中断IMBRUVICA治疗直至CYP3A抑制剂不再需要[见药物相互作用(7.1)。
如必须使用某种中度CYP3A抑制剂减低IMBRUVICA剂量至140 mg(如，氟康唑[fluconazole]，地瑞那韦[darunavir]，红霉素[erythromycin]，地尔硫卓[diltiazem]，阿扎那韦[atazanavir]，阿瑞吡坦[aprepitant]，安普那韦[amprenavir]，fosamprevir，crizotinib，伊马替尼[imatinib]，维拉帕米[verapamil]，葡萄柚产品[grapefruit products]和环丙沙星[ciprofloxacin])[见药物相互作用(7.1)]。
同时服用强或中度CYP3A抑制剂患者应被更严密监视IMBRUVICA毒性征象。
2.5 对在肝受损使用剂量调整
对有轻度肝受损患者(Child-Pugh类别A)，推荐剂量是140 mg每天(一粒胶囊)。有中度或严重肝受损患者(Child-Pugh类别B和C)中避免使用IMBRUVICA[见特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。
2.6 丢失剂量
如在给药时间表这某次剂量IMBRUVICA没有服用，可尽可能在相同天尽快服用接着天再回到正常时间表。对丢失剂量不应服用额外IMBRUVICA胶囊。
3 剂型和规格
140 mg胶囊。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 出血
用IMBRUVICA治疗患者曾发生致命性出血事件。6%患者曾发生3级或更高出血事件(硬膜下血中，胃肠道出血，血尿和程序后出血)。任何级别出血事件，包括瘀伤和瘀斑，发生在约半数用IMBRUVICA治疗患者。
没有充分了解出血事件的机制。
接受抗血小板或抗凝治疗患者中拉铁尼伯可能增加出血-风险。
手术前和后考虑获益-风险不用拉铁尼伯 至少3至7天，依赖于手术类型和出血风险[见临床研究(14.1)]。
5.2 感染
用IMBRUVICA治疗曾发生致死性和非-致死性感染，3级或更大感染发生在14%至26%患者 [见不良反应(6.1)]。用IMBRUVICA治疗患者中曾发生进展性多灶性白质脑病(PML)病例。 监视患者发热和感染和及时评价。
5.3 血细胞计数减少
用IMBRUVICA治疗患者中发生治疗出现3或4级血细胞计数减少包括中性粒细胞减少(范围，19至29%)，血小板减少(范围，5至17%)，和贫血(范围，0至9%)。
每月监视完全血细胞计数.
5.4 房颤
用IMBRUVICA治疗患者曾发生房颤和心房扑动(范围，6至9%)，尤其是有心脏风险因子，急性感染，和房颤既往史患者。定期地临床上监视患者房颤。发生心律不齐症状患者(如，心悸，头晕)或新发作呼吸困难应进行ECG。如房颤持续，考虑IMBRUVICA治疗风险和的获益和剂量调整[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.5第二个原发恶性病
用IMBRUVICA治疗患者曾发生其他恶性病(范围，5至14%)包括非皮肤癌(范围，1至3%)。最频繁第二个原发恶性病是非黑色素瘤皮肤癌(范围，4至11 %)。
5.6 肿瘤溶解综合征
用IMBRUVICA治疗曾报道肿瘤溶解综合征。密切监视患者和处于对肿瘤溶解综合征风险患者采取适当注意(如高肿瘤负荷)。
5.7 胚胎-胎儿毒性
根据动物中发现，当给予一例妊娠妇女IMBRUVICA可能致胎儿危害。在大鼠中在暴露有MCL患者报道14倍和有CLL或WM患者报道暴露20倍，接受ibrutinib剂量分别为560 mg每天和420 mg每天时Ibrutinib致畸形。在较低暴露时观察到胎儿体重减轻。忠告妇女当服用IMBRUVICA时避免成为妊娠。如妊娠期间使用该药或当服用该药时患者成为妊娠，患者应被忠告对胎儿的潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
6 不良反应
在说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应：
●出血[见警告和注意事项(5.1)]
●感染[见警告和注意事项(5.2)]
●血细胞计数减少[见警告和注意事项(5.3)]
●房颤[见警告和注意事项(5.4)]
●第二个原发恶性病[见警告和注意事项(5.5)]
●肿瘤溶解综合征[见警告和注意事项(5.6)]
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
6.1 临床试验经验
套细胞淋巴瘤(MCL)
下面描述数据反映暴露 to IMBRUVICA在一项临床试验包括111例有既往被治疗MCL患者用560 mg每天治疗有中位治疗时间8.3个月。
最常发生不良反应(≥ 20%)是血小板减少，腹泻，中性粒细胞减少，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，周边水肿，上呼吸道感染，恶心，瘀伤，呼吸困难，便秘，皮疹，腹痛，呕吐和食欲减退(见表1和2)。
最常见3或4级非-血液学不良反应(≥ 5%)为肺炎，腹痛，房颤，腹泻，疲乏，和皮肤感染。
用IMBRUVICA治疗曾发生致命性和严重肾衰病例。在9%患者中发生肌酐增高正常上限1.5至3倍。
表1中展示来自MCL 试验(N=111)用单药IMBRUVICA 560 mg每天发生率 ≥ 10%不良反应。
在试验(N=111)中10例患者(9%)由于不良反应终止治疗。导致治疗终止最频反应为脑膜下血肿(1.8%)。14%患者发生不良反应导致剂量减低。
患者有MCL发生淋巴细胞增多大于400,000/µL曾发生颅内出血，昏睡，步态不稳，和头痛。但是，这些病例的某些是在疾病进展情况中。
40%患者有尿酸水平升高研究包括13%数值在10 mg/dL以上。报道15%患者高尿酸血症反应。
慢性淋巴细胞白血病(CLL或SLL)
下面描述数据反映在一项开放临床试验(研究1)暴露于IMBRUVICA包括48例有既往被治疗CLL患者和一项随机化临床试验(研究2)包括391例随机化有既往被治疗CLL或SLL患者。
在研究1和研究2最常发生不良反应(≥ 20%)是血小板减少，中性粒细胞减少，腹泻，贫血，疲乏，肌肉骨骼痛，上呼吸道感染，皮疹，恶心，和发热。
在研究1和研究2中由于不良事件接受IMBRUVICA终止治疗约5%患者。这些包括感染，硬膜下血肿和腹泻。约6%患者发生不良事件导致剂量减低。
研究1
表3和4中展示来自CLL试验(N=48)用单药IMBRUVICA 420 mg每天发生不良反应率≥ 10%和实验室异常。
研究2
不良反应和实验室异常下面描述在表5和6中反映暴露于IMBRUVICA有中位时间8.6个月和在研究2中暴露于奥伐单抗[ofatumumab] 有中位数时间5.3个月。
Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)
下面描述数据反映在一项开放临床试验包括63例有既往被治疗WM中患者暴露于IMBRUVICA。在WM试验中最常发生不良反应(≥ 20%)是中性粒细胞减少，血小板减少，腹泻，皮疹，恶心，肌肉痉挛，和疲乏。
在WM试验中由于不良事件终止治疗有6%接受IMBRUVICA患者。在11%患者发生不良事件导致剂量减低。下面在表7和8描述在WM试验中反映暴露于IMBRUVICA有中位时间11.7个月时不良反应和实验室异常。
6. 2 上市后经验
在批准IMBRUVICA使用后曾鉴定以下不良反应。因为这些反映是来自人群大小不确定自愿报告的，它总是不可能可靠地估计它们频数或确定与药物暴露因果相互关系。
曾报道超敏性反应包括过敏性休克(致命性)，荨麻疹，和血管水肿。
7 药物相互作用
Ibrutinib是主要地被细胞色素P450酶3A代谢。
7.1 CYP3A抑制剂
在健康志愿者中，酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A抑制剂的共同给药，增加ibrutinib的Cmax和AUC分别29-和24-倍。在临床试验中被评价最高ibrutinib剂量为12.5 mg/kg(真实剂量840 – 1400 mg)给予共28天用单次剂量AUC值为1445 ± 869 ng ⋅ hr/mL，其稳态暴露是在最高适用剂量(560 mg)所见约较大50%。
避免IMBRUVICA与强或中度CYP3A抑制剂的同时给药。对强CYP3A抑制剂使用短期(如，抗真菌和抗生素共7天或更短，如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole]，伏立康唑[voriconazole]，泊沙康唑[posaconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin])抑制剂使用的时间时考虑中断IMBRUVICA治疗。避免需要慢性使用的强CYP3A抑制剂。如必须使用一种中度CYP3A抑制剂，减低IMBRUVICA剂量。患者使用同时强或中度CYP3A4抑制剂应更密切IMBRUVICA毒性的征象[见剂量和给药方法(2.4)]。
IMBRUVICA治疗期间避免柚子和Seville橙，因这些含中度CYP3A抑制剂[见剂量和给药方法(2.4)，和临床药理学(12.3)]。
7.2 CYP3A诱导剂
IMBRUVICA与利福平[rifampin]，一种强CYP3A诱导剂给予，ibrutinib Cmax和AUC分别减低约13-和10-倍。
避免强CYP3A诱导剂(如，卡马西平[carbamazepine]，利福平，苯妥英[phenytoin]和圣约翰草)的同时使用。考虑另外有较低CYP3A诱导作用药物[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.7)]。
风险总结
根据动物中发现，当给予妊娠妇女IMBRUVICA可能致胎儿危害。如妊娠期间使用IMBRUVICA或当用IMBRUVICA时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期时口服给予Ibrutinib，口服剂量10，40和80 mg/kg/day。Ibrutinib在剂量80 mg/kg/day伴随内脏畸形(心和主要血管)和增加植入后丢失。在动物剂量80 mg/kg/day有MCL患者暴露(AUC)约14倍和有CLL或WM患者分别每天剂量560 mg和420 mg暴露20倍。Ibrutinib在剂量40 mg/kg/day或更大伴随胎儿体重减低。在动物中40 mg/kg/day有MCL患者每天给予剂量560 mg暴露(AUC)约6倍。
8.3 哺乳母亲
不知道ibrutinib是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁和因为哺乳婴儿来自IMBRUVICA对严重不良反应潜能，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定IMBRUVICA在儿童患者安全性和有效性。
8.5 老年人使用
为治疗MCL111例患者中，63%为65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。在老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，感染(肺炎和蜂窝组织炎)和胃肠道事件(腹泻和脱水)发生更频。
在研究2391例随机化患者中，61%是 ≥ 65岁。年龄组间未观察到有效性总体差别。在老年用IMBRUVICA治疗患者3级或更高不良事件发生更频(61%患者年龄 ≥ 65相比较51%较年轻患者) [见临床研究(14.2)]。
对WM被治疗63例患者中，59%是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到有效性总体差别。老年患者中心脏不良事件(房颤和高血压)，和感染(肺炎和泌尿道感染)发生更频。
8.6 肾受损
经肾排泄1% ibrutinib。有肌酐清除率(CLcr) > 25 mL/min患者中Ibrutinib暴露没有改变。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者数据[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
Ibrutinib是在肝脏被代谢。在一项肝受损研究中，数据显示ibrutinib暴露增加。在有轻度(Child-Pugh类别A)，中度(Child-Pugh类别B)，和严重(Child-Pugh类别C)肝受损受试者与有正常肝功能受试者比较，单次剂量给药后，ibrutinib的AUC增加2.7-，8.2-和9.8-倍。未曾在有肝受损患者中评价IMBRUVICA的安全性。
需要时监视患者IMBRUVICA毒性的征象和遵循剂量调整指导原则。建议中度或严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)患者不要给IMBRUVICA[见剂量和给药方法(2.5)和临床药理学(12.3)]。
8.8 有生殖潜能的女性和男性
忠告妇女服用IMBRUVICA时避免成为妊娠因为IMBRUVICA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
8.9 血浆置换
在有WM患者中高粘稠症的处理可能包括用IMBRUVICA治疗前和期间血浆置换。不需要调整IMBRUVICA给药。
11 一般描述
Ibrutinib是一种Bruton的酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。它是一种白色至灰白色固体有经验式C25H24N6O2和分子量440.50。Ibrutinib易溶于二甲基亚砜，溶于甲醇和实际上不溶于水。
Ibrutinib的化学名为 1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1Hpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidinyl]-2-propen-1-one和有以下结构：
IMBRUVICA(ibrutinib)胶囊为口服给药以白色不透明胶囊供应含140 mg ibrutinib作为活性成分。每粒胶囊还含以下无活性成分：羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，微晶纤维素，月桂酸硫酸钠。胶囊壳含明胶，二氧化钛和黑墨汁。每粒白色不透明胶囊用黑墨汁标记有“ibr 140 mg”。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Ibrutinib是一个小分子的BTK抑制剂。Ibrutinib与BTK活性部位中半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制作用。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的一个信号分子BTK在信号的作用通过B-细胞表面受体导致对B-细胞交易[trafficking]，趋化，黏附所需通路的激活。非临床研究显示ibrutinib在体内抑制恶性B-细胞增殖和生存以及体外细胞迁移和底物粘附。
12.2 药效动力学
在有复发性B-细胞淋巴瘤患者中ibrutinib剂量 ≥ 2.5 mg/kg/day后(≥ 175 mg/day对平均体重70 kg)观察到在外周血单核细胞中BTK活性位点> 90%占领至24小时。
12.3 药代动力学
吸收
Ibrutinib口服给药后被吸收有中位Tmax为1至2小时。Ibrutinib暴露增加随剂量至840 mg。在560 mg观察到患者稳态AUC(均数 ± 标准差)为953 ± 705 ng⋅h/mL和在420 mg患者中为680 ± 517 ng⋅h/mL。与食物给药和过夜空腹给ibrutinib比较ibrutinib Cmax和AUC分别增加约2至4-和2-倍。
分布
在体外ibrutinib与人血浆蛋白的可逆性结合为97.3%在50至1000 ng/mL范围无浓度依赖性。稳态分布容积(Vd,ss )为683 L，而稳态表观分布容积(Vd,ss /F)为约10000 L。
代谢
对ibrutinib代谢是消除主要途径。它被代谢为几种代谢物主要地通过细胞色素P450，CYP3A，和次要程度被CYP2D6。活性代谢物，PCI-45227，是一种二氢二醇代谢物有对BTK有比ibrutinib较低约15倍的抑制性活性。在稳态时PCI-45227的均数代谢物与母体比值范围是1至2.8。
消除
在空服和进食条件静脉清除率分别为62和76 L/h。与高首过效应一致，在空服和进食条件表观口服清除率分别为约2000和1000 L/h。Ibrutinib的半衰期是4至6小时。
Ibrutinib，主要地以代谢物形式，主要地通过粪消除。在健康受试者中单次口服给予放射性标记[14C]-ibrutinib后，约90%的放射性在168小时内被排泄，多数(80%)在粪中被排泄和在尿中排泄低于10%。未变化ibrutinib约占粪中放射性标记排泄产物的1%和尿中无。给药其余是代谢物。
年龄
年龄(37至84岁)不改变ibrutinib全身清除率。
性别
性别不改变ibrutinib全身清除率。
肾受损
Ibrutinib经肾不显著；代谢物的尿排泄是 < 10%剂量。肌酐清除率 > 25 mL/min对暴露于IMBRUVICA无影响。没有严重肾受损患者(CLcr < 25 mL/min)或用透析患者数据。
肝受损
Ibrutinib是在肝中被代谢。在一项肝受损试验中，在非-癌症受试者中给予单剂量140 mg的IMBRUVICA。在有轻度(n=6)，中度(n=10)和严重(n=8)肝受损受试者Ibrutinib AUC相对于有正常肝功能受试者分别增加2.7-，8.2-和9.8-倍。在有轻度，中度和严重肝受损受试者Ibrutinib Cmax相对于有正常肝功能受试者分别增加5.2-，8.8和7.0-倍[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用
Ibrutinib与CYP3A抑制剂的共同给药
在一项18例健康，空房志愿者序贯设计试验，在第1天单独给予单次剂量120 mg IMBRUVICA 和第7天给予单次剂量40 mg IMBRUVICA与400 mg酮康唑联用(在第4-9天每天给予)。酮康唑 增加ibrutinib剂量归一化Cmax和AUC分别29-倍和24-倍。用空服条件模拟表明中度CYP3A抑制剂地尔硫卓[diltiazem]和红霉素[erythromycin]可能增加ibrutinib的AUC 5-至8-倍。
Ibrutinib与CYP3A诱导剂的共同给药
来自一项专门致力药物相互作用试验PK数据显示利福平(一种强CYP3A诱导剂)减低ibrutinib Cmax和AUC超过13-和10-倍。用生理学药代动力学[PBPK]模拟提示中度 CYP3A诱导剂(依非韦伦[efavirenz])可能减低ibrutinib的AUC至3-倍。
Ibrutinib与CYP底物的共同给药
体外研究表明ibrutinib(I/Ki < 0.07用均数Cmax在560 mg时)和PCI-45227(I/Ki< 0.03)在临床剂量时是不像是任何主要CYPs抑制剂。在体外Ibrutinib和PCI-45227两者都是CYP450同工酶弱诱导剂。
Ibrutinib与转运蛋白底物的共同给药
在体外研究表明ibrutinib不是p-糖蛋白(P-gp)的底物。全身ibrutinib在临床剂量不像是P-gp的抑制剂([I] 1/Ki < 0.1)。但是，由于口服给药后较高局部浓度在GI道它对P-gp底物可能有影响。口服狭窄治疗指数P-gp底物的共同给药(如，地高辛)与IMBRUVICA可能增加其血浓度。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾用ibrutinib进行致癌性研究。
在一项细菌致突变(Ames)试验Ibrutinib没有致突变性，在哺乳动物(CHO)细胞一项染色体畸变试验不是致染色体断裂，在小鼠中一项体内骨髓微核试验在剂量至2000 mg/kg也没有致染色体断裂。
尚未在动物中进行生育力研究。在大鼠和犬中进行一般毒理学研究，口服给予ibrutinib对生殖器官没有导致不良效应。
14 临床研究
14.1 套细胞淋巴瘤
在111例既往被治疗患者一项开放，多中心，单臂试验评价接受至少一种既往治疗有MCL患者IMBRUVICA的安全性和疗效。 中位年龄为68岁(范围，40至84岁)，77%为男性，和92%为高加索人。在基线时，89%患者有一个基线ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为42个月，和既往治疗中位数为3个(范围，1至5个治疗)，包括11%用既往干细胞移植。在基线筛选时，39%受试者有至少一个肿瘤≥ 5 cm，49%已涉及骨髓，和54%涉及淋巴结外。
IMBRUVICA在560 mg每天一次口服给予直至疾病进展或不可接受毒性。按照修订的国际工作组(IWG)对非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)标准评估肿瘤反应。在这项研究中主要终点was 研究者评估总反应率(ORR)。表9中显示对IMBRUVICA反应。
一个独立评审委员会(IRC)进行独立阅读和解释影像扫描。IRC审评证实ORR为69%。
至反应中位时间为1.9个月。
淋巴细胞增多
在MCL研究中开始用IMBRUVICA，33%患者发生淋巴细胞计数短暂增加(即，从基线增加 ≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。在IMBRUVICA治疗的头几周期间发生孤立淋巴细胞增多发作和中位8周解决。
14.2 慢性淋巴细胞白血病
在一项无对照试验和一项随机对照试验曾接受至少一种既往治疗有CLL患者IMBRUVICA证实安全性和疗效。
研究1
在48例既往被治疗过CLL患者进行一项开放，多中心试验。中位年龄为67岁(范围，37至82岁)，71%是男性，和94%是高加索人。所有患者有基线ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为80个月和既往治疗中位数为4个(范围，1至12个治疗)。在基线时，46%受试者有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm。
IMBRUVICA口服给予420 mg每天一次直至疾病进展或不可接受毒性。用修饰版本的国际工作组对CLL标准由独立神评委员会评估ORR和DOR。ORR为58.3%(95% CI: 43.2%，72.4%)，所有部分缓解。没有患者实现完全缓解。DOR的范围从5.6至24.2+个月。未达到中位DOR。
研究2
在有既往被治疗CLL或SLL患者中进行一项随机化，多中心，开放3期IMBRUVICA相比较奥伐单抗研究。患者(n=391)被随机化1:1接受或IMBRUVICA 420 mg每天直至疾病进展，或不可接受毒性或奥伐单抗在初始剂量300 mg，接着一周后每周剂量2000 mg共7剂和然后每4周工另外4剂。57例患者随机化至奥伐单抗进展后交叉至接受IMBRUVICA。中位年龄为67岁(范围，30至88岁)，68%为男性，和90%为高加索人。所有患者有基线ECOG性能状态0或1。试验纳入373例有CLL患者和18例有SLL患者。自诊断中位时间为91个月和既往治疗中位数为2(范围，1至13个治疗)。在基线时，58%患者有至少一个肿瘤 ≥ 5 cm。32%患者有17p缺失。
独立评审委员会(IRC)按照IWCLL标准评估无进展生存(PFS)表明死亡或进展的风险统计显著减低78%。总生存(OS)的分析显示对在IMBRUVICA臂中患者死亡风险统计显著减低57%。表10中显示对研究2疗效结果和在图1和2中分别显示对PFS和OS的Kaplan-Meier曲线。
图1：在研究2中无进展生存的Kaplan-Meier曲线(意向治疗ITT人群)
图2：在研究2中总生存的Kaplan-Meier曲线(ITT人群)
有17p缺失的CLL (del 17p CLL)
研究2包括127例有17p缺失(del 17p CLL)患者。中位年龄是67岁(范围，30至84岁)，62%为男性，和88%是高加索人。所有患者有一个基线ECOG性能状态0或1。由IRC评估PFS和ORR。表11中显示对del 17p CLL的疗效结果。
淋巴细胞增多
在CLL研究中在77%患者开始用IMBRUVICA，发生淋巴细胞计数增加(即，从基线增加 ≥ 50%和淋巴细胞绝对计数高于5,000/µL)。IMBRUVICA治疗的头一个月期间发生孤立的淋巴细胞增多发作和中位数23周解决(范围 1 − 104+周)。
14.3 Waldenström氏巨球蛋白血症(WM)
在63例既往被治疗患者一项开放，多中心，单臂试验评价IMBRUVICA在WM中安全性和疗效。中位年龄为63岁(范围，44至86岁)，76%为男性，和95%是高加索人。所有患者有基线 ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为74个月，和既往治疗的中位数为2个(范围，1至11个治疗)。在基线时，中位血清IgM值为3.5 g/dL(范围，0.7至8.4 g/dL)。
IMBRUVICA口服给予在420 mg每天一次直至疾病进展或不可接受毒性。由研究者和一个独立评审委员会(IRC)用来自Waldenström氏巨球蛋白血症的国际工作组采用标准评估反应。在表12中显示反应，被定义为部分缓解或更佳每IRC。
至反应中位时间为1.2个月(范围: 0.7-13.4个月).
16 如何供应/贮存和处置
在白色有防儿童封闭HDPE瓶中白色不透明140 mg胶囊以黑墨汁标记有“ibr 140 mg”：
●90粒胶囊每瓶: NDC 57962-140-09
●120粒胶囊每瓶: NDC 57962-140-12
贮存瓶在室温20°C至25°C(68°F至77°F)。外出允许15°C和30°C间(59°F至86°F)。保留在原始包装直至分发。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
● 出血:
告知患者出血的可能性，和报告任何征象或症状(在粪或尿中血，延长或不能控制出血)。告知患者IMBRUVICA可能需要中断医疗或牙科手术[见警告和注意事项(5.1)]。
● 感染:
告知患者严重感染的可能性，和报告提示感染任何征象或症状(发热，发冷，无力，意识模糊) [见警告和注意事项(5.2)]。
● 房颤:
与患者商讨报告心悸，头晕，眩晕，昏晕，气短，和胸不适任何征象[见警告和注意事项(5.4)]。
● 第二原发恶性病:
告知患者被IMBRUVICA治疗患者曾发生其他恶性病，包括皮肤癌和其他癌[见警告和注意事项(5.5)]。
● 肿瘤溶解综合征:
告知患者肿瘤溶解综合征的潜在风险和报告伴随这个事件任何体征和症状至其卫生保健提供者为评价[见警告和注意事项(5.6)]。
●胚胎-胎儿毒性:
忠告妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠[见警告和注意事项(5.7)]。
●告知患者按照其医生指导口服服用IMBRUVICA每天一次和应在每天约相同时间与玻璃杯水整吞胶囊不打开，破坏，或咀嚼[见剂量和给药方法(2.1)]。
●忠告患者丢失每天IMBRUVICA剂量事件时，尽可能立即服用相同天与恢复下一天正常时间表。患者为弥补丢失剂不应服用额外胶囊[见剂量和给药方法(2.5)]。
●忠告患者伴随IMBRUVICA常见副作用[见不良反应(6)]。指导患者在患者资料中不良药物反应完整清单。
●忠告患者告知其卫生保健提供者所有同时药物，包括处方药，非处方药，维生素和草药[见药物相互作用(7)]。
●忠告患者他们可能经受松便或腹泻，和如其腹泻持续应联系其医生。忠告患者维持适当水化。
活性成分在中国制造。