Farxiga(dapagliflozin)使用说明书2014年1月第一版
批准日期： 2014年1月 8日；公司：Bristol-Myers Squibb和AstraZeneca公司
FDA药物评价和研究中心药物评价II室主任Curtis Rosebraugh，M.D.，M.P.H. 说：“在糖尿病总体治疗和护理中控制血糖水平很重要，而Farxiga为美国数以百万2型糖尿病患者提供一种另外选择。“
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/202293s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用FARXIGA所需所有资料。请参阅FARXIGA完整处方资料。
FARXIGA(dapagliflozin)片，为口服使用
美国初始批准：2014
适应证和用途
FARXIGA是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。(1)
使用限制：不为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。(1.1)
剂量和给药方法
（1）推荐起始剂量是5 mg每天1次，早晨服用，有或无食物。(2.1)
（2）在耐受FARXIGA需要附加血糖控制患者中剂量可增加至10 mg每天1次。(2.1)
（3）开始FARXIGA前评估肾功能。如eGFR低于60 mL/min/1.73 m2不要开始FARXIGA。 (2.2)
（4）终止FARXIGA如eGFR下降持续低于60 mL/min/1.73 m2。(2.2)
剂型和规格
片：5 mg和10 mg。 (3)
禁忌证
（1）对FARXIGA严重超敏反应史。 (4)
（2）严重肾受损，肾病终末期，或透析。 (4)
警告和注意事项
（1）低血压：开始FARXIGA前，评估血容量状态和在老年人，在有肾受损或低收缩压患者，和用利尿药患者中纠正低血容量。治疗期间监视体征和症状。(5.1，6.1)
（2）肾功能受损：治疗期间监视肾功能。 (5.2)
（3）低血糖：在用FARXIGA服用胰岛素或一种胰岛素促分泌素患者，考虑较低剂量胰岛素或胰岛素促分泌素以减低低血糖风险。(5.3)
（4）生殖器真菌感染：如适用监视和治疗。 (5.4)
（5）LDL-C增高：每标准医护监视和治疗。(5.5)
（6）膀胱癌：在临床试验中观察到膀胱癌不平衡。有活动性膀胱癌患者中不应使用FARXIGA和有膀胱癌既往史患者中应谨慎使用。(5.6)
（7）大血管病变结局：没有临床研究确定用FARXIGA或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险结论性证据。(5.7)
不良反应
伴随FARXIGA最常见不良反应(5%或更高发生率)是女性生殖器真菌感染，鼻咽炎，和泌尿道感染。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Bristol-Myers Squibb电话1-800-721-5072或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
在特殊人群中使用
（1）妊娠：在妊娠妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险才使用。(8.1)
（2）哺乳母亲：终止FARXIGA或终止哺乳。(8.3)
（3）老年人：与减低血管内容量相关不良反应发生率较高。(5.1，8.5)
（4）肾受损：与减低血管内容量和肾功能相关不良反应发生率较高。(5.2，6.1，8.6)
完整处方资料
1 适应证和用途
FARXIGA(dapagliflozin)适用作为辅助在成人中对饮食和运动改善血糖控制有2型糖尿病[见临床研究(14)]。
1.1 使用限制
建议FARXIGA不为1型糖尿病患者或为糖尿病酮症酸中毒治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
FARXIGA的推荐起始剂量是5 mg每天1次，早晨服用，有或无食物。在耐受FARXIGA 5 mg每天1次患者需要另外血糖控制时，剂量可增加至10 mg每天1次。
在有血容量不足患者中，建议在开始FARXIGA前纠正这种情况[见警告和注意事项(5.1)，在特殊人群中使用(8.5，8.6)，和患者咨询资料(17)]。
2.2 有肾受损患者
建议开始FARXIGA治疗前和其后定期地评估肾功能。
在eGFR低于60 mL/min/1.73 m2患者中不应开始FARXIGA。
在有轻度肾受损患者(eGFR为60 mL/min/1.73 m2或更高)无需剂量调整。
当eGFR持续地低于60 mL/min/1.73 m2时应终止FARXIGA[见警告和注意事项(5.2)和在特殊人群中使用(8.6)]。
3 剂型和规格
● FARXIGA 5 mg片是黄色，双凸，圆，薄膜包衣片在一侧刻有“5”和另一侧“1427”。
● FARXIGA 10 mg片是黄色，双凸，菱形，薄膜包衣片一侧刻有“10“和另一侧“1428”。
4 禁忌证
● 对FARXIGA严重超敏反应史[见不良反应(6.1)]。
● 严重肾受损，肾病终末期(ESRD)，或用透析患者[见在特殊人群中使用(8.6)]。
5 警告和注意事项
5.1 低血压
FARXIGA致血管内容积收缩。开始FARXIGA后可能发生症状性低血压[见不良反应(6.1)]特别是在有肾功能受损患者中(eGFR低于60 mL/min/1.73 m2)，老年患者，或用袢利尿剂的患者。在有一种或更多这些特征患者开始FARXIGA前，应评估和纠正容积状态。开始治疗后监视低血压的体征和症状。
5.2 肾功能受损
FARXIGA增加血清肌酐和减低eGFR。老年患者和有受损肾功能患者可能对这些变化更敏感。开始FARXIGA后可能发生与肾功能相关不良反应[见不良反应(6.1)]。开始FARXIGA前和其后定期应评价肾功能。
5.3 与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用低血糖
已知胰岛素和胰岛素促分泌素致低血糖。FARXIGA当与胰岛素或一种胰岛素促分泌素联用时可能增加低血糖风险[见不良反应s (6.1)]。因此，当这些药物与FARXIGA联用时可能需要一个较低剂量的胰岛素或胰岛素促分泌素以减小低血糖风险。
5.4 生殖器真菌感染
FARXIGA增加生殖器真菌感染的风险。有生殖器霉菌性感染史的患者和可能发生生殖器真菌感染[见不良反应s (6.1)]。适当地监视和治疗。
5.5 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高
用FARXIGA发生LDL-C增高[见不良反应(6.1)]。每当开始FARXIGA标准治疗监视LDL-C和治疗。
5.6 膀胱癌
跨越22项临床研究，报道新诊断膀胱癌病例10/6045(0.17%)用FARXIGA治疗患者和1/3512 (0.03%)用安慰剂/对比药治疗患者。排除膀胱癌诊断时患者暴露至研究药物低于一年后，用FARXIGA有4例而用安慰剂/对比药无病例。膀胱癌风险因子和血尿(预先存在肿瘤的潜在指示指标)在基线时治疗臂间平衡。病例数太少还不能确定这些事件的出现是否与FARXIGA相关。
为确定FARXIGA是否对预先存在膀胱肿瘤的影响数据不充分。所以，在有活动性膀胱癌患者中不应使用FARXIGA。在膀胱癌既往史患者中，应考虑用FARXIGA对癌症复发血糖控制的获益相比未知风险。
5.7 大血管病变结局
没有临床研究确定用FARXIGA或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险的结论性证据。
6 不良反应
在说明书的以下和另处描述以下重要不良反应：
● 低血压[见警告和注意事项(5.1)]
● 肾功能受损[见警告和注意事项(5.2)]
● 与胰岛素和胰岛素促分泌素同时使用低血糖[见警告和注意事项(5.3)]
● 生殖器真菌感染[见警告和注意事项(5.4)]
● 低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)增高[见警告和注意事项(5.5)]
● 膀胱癌[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
对FARXIGA 5和10 mg12项安慰剂对照研究的合并
表1中数据来自12项安慰剂对照研究范围从12至24周。在4项研究中FARXIGA被用作单药治疗，而在8项研究中FARXIGA被用作添加至背景抗糖尿病治疗或作为与二甲双胍[metformin]联合治疗[见临床研究(14)]。
这些数据反映2338例患者对FARXIGA的暴露有均数暴露时间21周。患者接受安慰剂 (N=1393)，FARXIGA 5 mg (N=1145)，或FARXIGA 10 mg (N=1193)每天1次。人群均数年龄为55岁和2%大于75岁。人群的50%为男性；81%为白种人，14%为亚裔，和3%为黑种人或非洲美国人。在基线时，人群有糖尿病平均共6年，有均数血红蛋白A1c(HbA1c)为8.3%，和21% 已确定糖尿病并发症。因为92%患者中肾功能是正常或轻度受损和8%患者中度受损(均数eGFR 86 mL/min/1.73 m2)。
表1显示伴随使用FARXIGA常见不良反应。在基线时不存在这些不良反应，用FARXIGA发生较用安慰剂更常见，和发生在至少2%用或FARXIGA 5 mg或FARXIGA 10 mg治疗患者。
13项安慰剂对照研究用FARXIGA 10 mg的合并
在较大型安慰剂-对照研究合并中还评价FARXIGA 10 mg的安全性和耐受性。这个合并联合13项安慰剂最终研究，包括3项单药治疗研究，9项添加至背景抗糖尿病治疗研究，和一项与二甲双胍初始联合研究。跨越这些13项研究，2360例患者每天1次用FARXIGA 10 mg治疗平均暴露时间共22周。人群均数年龄为59岁和4%为大于75岁。人群的58%是男性；84%为白种人，9%为亚裔，和3% 为黑种人或非洲美国人。在基线时，人群有糖尿病平均已9年，有均数HbA1c 为8.2%，和30%有确定的大血管疾病。88%患者基线肾功能为正常或轻度受损和中度受损为 11 %患者(均数eGFR 82 mL/min/1.73 m2)。
血容量不足
FARXIGA致一种渗透性利尿，可能导致血管内容积减低。表2中显示对12-项研究和13-项研究，短期，安慰剂-对照合并与血容量不足相关不良反应(包括脱水，低血容量, 体位性低血压，或低血压的报道)[见警告和注意事项(5.1)]。
肾功能受损
FARXIGA的使用伴随血清肌酐增加和eGFR的减低(见表3)。在在基线时肾功能正常或轻度受损患者，在24周时血清肌酐和eGFR返回至基线值。肾-相关不良反应，包括肾衰和血液肌酐增高，在用FARXIGA治疗患者更频(见表4)。老年患者和有肾功能受损患者对这些不良反应较敏感(见表4)。在有中度肾受损(eGFR 30 to低于60 mL/min/1.73 m2)患者中见到eGFR的持续减低。
在一项有中度肾受损患者的研究(eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)评价FARXIGA的安全性[见临床研究(14)]。在这项研究中13例患者经受骨折对治疗时间至104周。在安慰剂组未发生骨折，在FARXIGA 5 mg组发生5例，而FARXIGA 10 mg组发生8例。这些8/13例骨折是患者有基线eGFR 30至45 mL/min/1.73 m2。11/ 13例骨折被报道在头52周内。关于骨折的解剖不为没有明显的模式。
低血糖
表5中按研究显示低血糖的频数[见临床研究(14)]。当FARXIGA被添加至磺酰脲类或胰岛素时低血糖较频[见警告和注意事项(5.3)]。
生殖器真菌感染
用FARXIGA治疗生殖器真菌感染较频。在12-项研究安慰剂-对照合并用安慰剂0.9 %患者报道生殖器霉菌性感染，用FARXIGA 5 mg为5.7%，而用FARXIGA 10 mg为4.8%。安慰剂-治疗患者由于发生生殖器感染终止研究发生为0%和用FARXIGA治疗10 mg为0.2 %患者。女性比男性报道感染更频(见表1)。报道最频的生殖器真菌感染为女性外阴阴道真菌感染和男性中龟头炎。有生殖器真菌感染史患者比无既往史患者研究期间更容易有生殖器霉菌性感染(用安慰剂，FARXIGA 5 mg，和FARXIGA 10 mg患者分别为10.0%，23.1%，和25.0%相比0.8%，5.9%，和5.0%)。
超敏反应
用FARXIGA治疗报道超敏反应(如，血管水肿，荨麻疹，超敏性)。跨越临床程序，对比药-治疗患者报道严重过敏反应和严重皮肤不良反应和血管水肿为0.2%和FARXIGA-治疗患者为0.3%。如发生超敏反应，终止使用FARXIGA；治疗每个标准治疗和监视直至体征和症状解决。
实验室检验
血细胞比容增加
在13项安慰剂最终研究的合并中，在FARXIGA-治疗患者开始在第1周观察到均数血细胞比容值从基线增加和继续直至第16周，当观察到与基线最大均数差别。在24周时，安慰剂组中血细胞比容从基线均数变化为−0.33%和FARXIGA 10 mg组为2.30%。至第24周，0.4%的安慰剂-治疗患者报道血细胞比容值>55%和FARXIGA 10 mg–治疗患者为1.3%。
血清有机磷增加
在13项安慰剂最终研究的合并中，在24周时FARXIGA-治疗患者与安慰剂-治疗患者比较报道均数血清磷水平从基线增加(均数增加分别0.13相比−0.04 mg/dL)。在24周时用FARXIGA报道较高比例患者有明显高磷血症实验室异常(对年龄17-65岁≥5.6 mg/dL或≥5.1 mg/dL对年龄≥66岁) (对安慰剂和FARXIGA 10 mg分别0.9%相比1.7%)。
低密度脂蛋白胆固醇增加
在13项安慰剂最终研究的合并中，报道FARXIGA-治疗患者与安慰剂-治疗患者比较均数脂质从基线的变化。在24周时安慰剂和FARXIGA 10 mg组从基线均数变化对总胆固醇分别为0.0%相比2.5%和对LDL胆固醇−1.0%相比2.9%。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有FARXIGA的适当和对照良好研究。根据在动物中生殖和发育毒性研究，dapagliflozin可能影响肾发育和成熟。在幼年大鼠研究中，在最低测试剂量，来自10 mg剂量临床暴露约15倍明显增加发生率和/或肾盂和小管扩展的严重程度。
这些结局发生与动物发育期间与人类妊娠后第二个和第三个三个月时药物暴露相关。During 妊娠期间考虑另外适当治疗，尤其是第二个和第三个三个月。妊娠期间只有潜在获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用FARXIGA。
在一项幼年毒性研究中，当dapagliflozin被直接给予幼大鼠从出生后(PND)第21天直至PND 90 在剂量1，15，或75 mg/kg/day，报道在所有水平增加肾盂重量和肾小管扩展。根据AUC最低测试剂量暴露是最大临床剂量暴露15倍。在幼年动物中观察到肾盂和小管扩展在约1个月恢复期内没有完全逆转。
在一项围产期发育研究中，母大鼠给药从妊娠第6天至哺乳第21天，剂量1，15，或75 mg/kg/day，而幼畜在子宫内间接暴露和哺乳始终。在75 mg/kg/day处理母大鼠的成年子代观察到肾盂和小管扩展发生率或严重程度增高(母体和幼畜dapagliflozin暴露分别为人类临床剂量时数值的1415倍和137 倍)。
在剂量≥1 mg/kg/day (约临床剂量≥19倍)观察到幼畜体重剂量小管减轻。在1 mg/kg/day，或约临床剂量19倍，注意到发育终点无不良效应。
在大鼠和兔胚胎胎儿发育研究中，dapagliflozin被给予间期与人类妊娠头三个月器官形成期 符合。在兔中任何测试剂量均未观察到发育毒性。在大鼠中，dapagliflozin剂量直至75 mg/kg/day或最大临床剂量10 mg的1441倍不是胚胎致死也不是致即畸胎性。大鼠在较高剂量在≥150 mg/kg或10 mg临床剂量2344倍时观察到胎儿血管，肋骨，脊椎，胸骨柄畸形和骨骼变异。
8.3 哺乳母亲
不知道FARXIGA是否排泄在人乳汁。Dapagliflozin被排泄在大鼠乳汁达到母体血浆发现水平的0.49倍。幼大鼠直接暴露于dapagliflozin的数据显示成熟期间对发育中肾的风险(肾盂和小管扩展)。因为人类肾成熟发生在子宫内和生命头2年当哺乳暴露可能发生，对发育中人肾可能有风险。因为许多药物排泄在人类乳汁和因为哺乳婴儿来自FARXIGA潜在严重不良反应，应作出决策是否终止哺乳或终止FARXIGA，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定FARXIGA在18岁以下儿童患者的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
建议对年龄无FARXIGA剂量变化。总共1424/5936(24%) FARXIGA-治疗患者是65岁和以上和207例(3.5%)患者是75岁和以上在一项21项FARXIGA的双盲，对照，临床安全性和疗效研究的合并。在控制肾功能(eGFR)水平后，年龄65岁以下和65岁和以上患者疗效相似。在≥65岁患者，用FARXIGA治疗患者与用安慰剂治疗患者比较与血容量不足相关和肾受损或衰竭不良反应比例较高[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
8.6 肾受损
在一项研究包括有中度肾受损患者(eGFR 30至低于60 mL/min/1.73 m2)评价FARXIGA的安全性和疗效。与安慰剂治疗患者比较，患者有中度肾受损用FARXIGA治疗血糖控制没有改善[见临床研究(14.7)]和有更多肾-相关不良反应和更多骨折[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.2)，和不良反应(6.1)]；因此，在这个人群中不应开始FARXIGA。
根据其作用机制，FARXIGA预期在有严重肾受损患者(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)或肾病终末期ESRD无效[见禁忌证(4)]。
8.7 肝受损
建议对有轻度，中度，或严重肝受损患者无剂量调整。但是，在有严重肝受损患者中应个体地评估dapagliflozin使用的获益-风险，因为在这个人群中尚未专门研究dapagliflozin的安全性和疗效[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对FARXIGA临床发展计划期间没有过量报告。.
在过量事件中，联系美国中毒控制中心。应用支持性措施也是合理的，如由患者的临床状态决定。未曾研究通过血液透析去除。
11 一般描述
Dapagliflozin化学上被描述为D-glucitol，1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-，(1S)-，compounded with (2S)-1,2-propanediol，hydrate (1:1:1)。经验式为C21H25ClO6•C3H8O2•H2O和分子量502.98。结构式为：
FARXIGA可得到为口服给药的薄膜包衣片含当量5 mg dapagliflozin为dapagliflozin 丙二醇或当量10 mg dapagliflozin为dapagliflozin丙二醇，和以下无活性成分：微晶纤维素， 无水乳糖，交联聚乙烯吡咯烷酮，二氧化硅，和硬脂酸镁。此外，包膜含下列无活性成分：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石，和黄氧化铁。
12 临床药理学
12.1 作用机制
近端肾小管中表达钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)，负责人类肾小管腔内被过滤葡萄糖再吸收的大部分。Dapagliflozin是SGLT2的一种抑制剂。通过抑制SGLT2，dapagliflozin减低已过滤葡萄糖的再吸收和减低肾葡萄糖阈值，和因此增加尿葡萄糖排泄。
12.2 药效动力学
一般
在健康受试者和在2型糖尿病患者中给予dapagliflozin后观察到尿中葡萄糖排泄量的增加(见图1)。在2型糖尿病患者中Dapagliflozin剂量10 mg每天共12周导致在12周时每天尿中葡萄糖排泄约70克。在每天dapagliflozin剂量20 mg观察到接近最大葡萄糖排泄。这个随dapagliflozin尿葡萄糖排泄也导致尿量增加[见不良反应(6.1)]。
图1：在健康受试者和2型糖尿病受试者(T2DM)中在24-小时尿葡萄糖量从基线变化相比Dapagliflozin剂量的散点图和拟合曲线(半-Log图)
心脏电生理
在健康受试者的一项研究每天剂量至Dapagliflozin 150 mg(推荐最大剂量15倍)不伴随临床上有意义的QTc间期延长。此外，在健康受试者中单剂量dapagliflozin至500 mg(推荐最大剂量50 倍)未观察到对QTc间期临床上有意义影响。
12.3 药代动力学
吸收
口服给予dapagliflozin后，在空腹状态下通常在2小时得到最大血浆浓度(Cmax)。在治疗剂量范围内Cmax和AUC值随剂量正比例地增加。10 mg剂量给药后dapagliflozin的绝对口服生物利用度为78%。Dapagliflozin与高脂肪餐给药减低其Cmax至50%而延长Tmax约1小时，但与空腹状态比较不改变AUC。这些变化不认为有临床上意义和dapagliflozin可有或无食物给药。
分布
Dapagliflozin是约91%蛋白结合。有肾或肝受损患者中蛋白结合无改变。
代谢
Dapagliflozin的代谢主要地通过UGT1A9介导；在人类中CYP-介导代谢是次要的清除途径。Dapagliflozin被广泛地代谢，主要地产生dapagliflozin 3-O-葡萄糖醛酸，是一种无活性代谢物。Dapagliflozin 3-葡萄糖醛酸占50 mg[14C]-dapagliflozin剂量61%和是人类血浆中占优势的药物相关成分。
消除
Dapagliflozin和相关代谢物是主要地通过肾途径消除。单次50 mg剂量的14C]-dapagliflozin后，在尿和粪中分别排泄总放射性的75%和21%。在尿中，母体药物的排泄小于2%剂量。在粪中，约15%剂量以母体药物排泄。单次口服剂量FARXIGA 10 mg后对dapagliflozin平均血浆末端半衰期(t½)约12.9小时。
特殊人群
肾受损
在稳态时(20 mg每天1次dapagliflozin共7天)，有2型糖尿病患者有轻，中度，或严重肾受损(当通过eGFR测量)当与正常肾功能2型糖尿病患者比较时有几何均数dapagliflozin全身暴露分别为较高45%，2.04-倍，和3.03-倍。在肾受损2型糖尿病患者中较高的dapagliflozin全身暴露不导致相应地较高的24-小时尿葡萄糖排泄。稳态24-小时尿葡萄糖排泄在2型糖尿病患者和轻度，中度，和严重肾受损与有正常肾功能2型糖尿病患者比较分别为较低42%，80%，和90%。不清楚血液透析对dapagliflozin暴露的影响。[见剂量和给药方法(2.2)，警告和注意事项(5.2)，在特殊人群中使用(8.6)，和临床研究(14.7).]。
肝受损
在有轻度和中度肝受损受试者(Child-Pugh类型A和B)当与健康匹配对照受试者比较，单剂量给予10 mg dapagliflozin后dapagliflozin的均数Cmax和AUC分别至较高至12%和36%。这些差别不认为有临床上意义。在有严重肝受损患者中(Child-Pugh类别C)当与健康匹配对照比较时，dapagliflozin的均数Cmax和AUC分别较高至40%和67%[见在特殊人群中使用(8.7)]。
年龄，性别，种族，和体重对药代动力学的影响
根据群体药代动力学分析，年龄，性别，种族，和体重对dapagliflozin的药代动力学没有临床上有意义的影响和因此建议无需剂量调整。
儿童
尚未在儿童人群研究药代动力学。
药物相互作用
药物相互作用的体外评估
在体外研究中，dapagliflozin和dapagliflozin 3-O-葡萄糖醛酸都不抑制CYP 1A2, 2C9，2C19，2D6，或3A4，也不诱导CYP 1A2，2B6，或3A4。Dapagliflozin是P-糖蛋白(P-gp)活性转运蛋白的弱底物，而dapagliflozin 3-O-葡萄糖醛酸是OAT3活性转运蛋白的底物。Dapagliflozin或dapagliflozin 3-O-葡萄糖醛酸没有有意义地抑制P-gp，OCT2，OAT1，或OAT3活性转运蛋白。 总之，dapagliflozin很可能不影响同时给予是P-gp, OCT2，OAT1，或OAT3底物药物的药代动力学。
其他药物对Dapagliflozin的影响
表6显示共同给药药物对dapagliflozin药代动力学的影响。建议对dapagliflozin无需调整剂量。
Dapagliflozin对其他药物的影响
表7显示dapagliflozin对其他共同给药药物的影响。Dapagliflozin对共同给药药物的药代动力学没有有意义的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在2-年致癌性研究在或小鼠或大鼠中在任何评价剂量Dapagliflozin不诱发肿瘤。在小鼠中口服剂量在雄性中为5，15，and 40 mg/kg/day和在雌性中2, 10，and 20 mg/kg/day组成，而大鼠口服剂量雄性和雌性二者均为0.5，2，和10 mg/kg/day。根据AUC暴露在小鼠中最高评价剂量为临床剂量10 mg每天暴露约72倍(雄性)和105倍(雌性)。根据AUC暴露在大鼠中，最高剂量为每天临床剂量10 mg暴露的约131倍(雄性)和186倍(雌性)。
在Ames致突变性试验中Dapagliflozin是阴性和在一系列体外染色体畸变试验在存在S9激活和在浓度≥100 μg/mL中是阳性。对染色体畸变在一系列体内研究大鼠中在暴露多次>临床剂量2100倍评价微核或DNA修复Dapagliflozin是阴性。
在动物研究中没有致癌性或致突变性信号，提示dapagliflozin不代表对人类遗传毒性风险。
Dapagliflozin在暴露多次为人类最大推荐剂量男性和女性分别≤1708倍和998倍对在处理雄性或雌性大鼠交配，生育能力，或早期胚胎发育没有影响。
14 临床研究
14.1 FARXIGA对2型糖尿病的临床研究纵观
FARXIGA曾被研究作为单药治疗和与二甲双胍，吡格列酮[pioglitazone]，格列美脲[glimepiride]，西他列汀[sitagliptin](有或无二甲双胍)，或胰岛素(有或无其他口服降糖药治疗)联用。FARXIGA的疗效与一种磺酰脲类(glipizide)添加至二甲双胍比较。FARXIGA也曾在2型糖尿病患者和中度肾受损中被研究。
用FARXIGA治疗作为单药治疗和与二甲双胍，格列美脲，吡格列酮，西他列汀，或胰岛素联用在24周时在从基线均数变化在HbA1c与对照比较产生统计显著改善。跨越亚组包括性别，年龄，种族，疾病时间，和基线BMI见到HbA1c减低。
14.2 单药治疗
总共840例未治疗过患者与控制不佳的2型糖尿病参加在2项安慰剂对照研究评价用FARXIGA单药治疗的安全性和疗效。
在一项单药治疗研究中，总共558例未治疗过患者有控制不佳糖尿病参加入一项24-周研究。一个2-周饮食和运动安慰剂导入期后，485例有HbA1c ≥7%和≤10%患者被随机化至FARXIGA 5 mg或FARXIGA 10 mg每天1次在或早晨(QAM，主要队列)或傍晚(QPM)，或安慰剂。
在24周时，用FARXIGA 10 mg QAM治疗在HbA1c和FPG与安慰剂比较提供显著改善(见表8)。
14.3 与二甲双胍初始联合治疗
总共1241例未治疗过有控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c ≥7.5%和≤12%)参加2项阳性-对照 研究24-周时间评价用FARXIGA 5 mg或10 mg与二甲双胍缓释(XR)剂型联用初始治疗的安全性和疗效。
在研究1中，638例患者在一个1-周导入期后被随机化至3个治疗臂之一：FARXIGA 10 mg加二甲双胍XR(直至2000 mg每天)，FARXIGA 10 mg加安慰剂，或二甲双胍XR(直至2000 mg每天)加安慰剂。二甲双胍XR剂量，当可耐受，以500 mg增量每周向上点滴调整，中位剂量达到2000 mg。
FARXIGA 10 mg加二甲双胍XR的联用治疗与单独二甲双胍XR比较提供HbA1c和FPG统计显著改善与任一单药治疗治疗比较和统计显著体重减轻(见表9和图2)。FARXIGA 10 mg作为单药治疗与单独二甲双胍比较也提供FPG统计显著改善和体重减轻统计显著和在降低HbA1c不劣于二甲双胍XR单药治疗。
图2：在一项FARXIGA与二甲双胍初始联合治疗XR24-周阳性-对照研究中HbA1c (%)随时间从基线校正均数变化
在第二项研究中，603例患者在1-周导入期后被随机化至3治疗臂之一：FARXIGA 5 mg加二甲双胍XR(直至2000 mg每天)，FARXIGA 5 mg加安慰剂，或二甲双胍XR(直至2000 mg每天)加安慰剂。二甲双胍XR剂量，如耐受，以每天500 mg增量被上点滴调整达到中位剂量2000 mg。
FARXIGA 5 mg加二甲双胍XR的联合治疗与任一单药治疗治疗比较提供HbA1c和FPG统计显著改善和与单独二甲双胍XR比较统计显著体重减轻(见表10).
14.4 添加至二甲双胍
总共546例2型糖尿病有血糖控制不佳(HbA1c ≥7%和≤10%)患者参加在一项24-周，安慰剂-对照研究评价FARXIGA与二甲双胍联用。患者用二甲双胍在剂量至少1500 mg每天在完成一个2-周，单盲，安慰剂导入期后被随机化，合格患者被随机化至FARXIGA 5 mg，FARXIGA 10 mg，或安慰剂除了他们当前剂量二甲双胍。
作为添加治疗至二甲双胍，FARXIGA 10 mg提供与安慰剂比较在24周时HbA1c和FPG统计显著改善，和统计显著体重减轻 (见表11和图3)。相对于安慰剂加二甲双胍用FARXIGA 5 mg和10 mg加二甲双胍收缩压从基线平均变化分别为−4.5 mmHg和−5.3 mmHg统计显著(p<0.05对两个剂量)。
图3： FARXIGA与二甲双胍联用24-周安慰剂-对照研究中HbA1c(%)随时间从基线校正均数变化。
14.5 阳性格列吡嗪-对照研究添加至二甲双胍
在一项52-周，格列吡嗪-对照，非劣效性研究总共816例有血糖控制不佳2型糖尿病患者(HbA1c> 6.5%和≤10%)被随机化评价FARXIGA作为添加治疗至二甲双胍。患者用二甲双胍在一个剂量至少1500 mg每天在一个2-周安慰剂导入期后被随机化至格列吡嗪[glipizide]或dapagliflozin(分别5 mg或2.5 mg)和被向上点滴调整历时18周为优化血糖作用(FPG <110 mg/dL，<6.1 mmol/L)或至最高剂量水平(至格列吡嗪20 mg和FARXIGA 10 mg)如被患者耐受。其后，剂量保持恒定，除了向下点滴调整防止低血糖。
滴定调整期结束时，87 %用FARXIGA治疗患者已被滴定调整至最大研究剂量(10 mg)相比73%用格列吡嗪治疗(20 mg)。在52周时(LOCF)FARXIGA，与格列吡嗪比较，导致HbA1c从基线相似均数减低因此证实非劣效性(见表12)。在52周时(LOCF)FARXIGA治疗导致体重从基线均数一个统计显著减低与之比较在格列吡嗪组体重平均增加。用FARXIGA加二甲双胍收缩血压相对于格列吡嗪加二甲双胍统计显著(p<0.0001)从基线均数变化为−5.0 mmHg。
14.6与其他抗糖尿病药物添加联合治疗
与一个磺酰脲类添加联合治疗
总共597例2型糖尿病患者和血糖控制不佳(HbA1c ≥7%和≤10%)被随机化在这项24-周，安慰剂-对照研究评价FARXIGA与格列美脲(一种磺酰脲类)联用。
患者用格列美脲的最大推荐剂量至少一半作为单药治疗(4 mg)共至少8周导入被随机化至 FARXIGA 5 mg，FARXIGA 10 mg，或安慰剂除了格列美脲4 mg每天。向下点滴调整格列美脲至2 mg或0 mg允许治疗期间低血糖；不允许向上点滴上调格列美脲。
在与格列美脲联用，FARXIGA 10 mg与安慰剂加格列美脲比较提供在24周时统计显著改善HbA1c，FPG，和餐后2小时血糖[PPG]，和统计显著体重减轻(见表13)。用FARXIGA 5 mg和10 mg加格列美脲相对于安慰剂加格列美脲收缩压从基线统计显著(p<0.05对两个剂量)平均变化分别是−2.8 mmHg和−3.8 mmHg。
与一种噻唑烷二酮类添加联合治疗
总共420例有血糖控制不佳(HbA1c ≥7%和≤10.5%)2型糖尿病患者参加在一项24-周，安慰剂-对照研究评价FARXIGA与单独吡格列酮(一种噻唑烷二酮类[TZD])联用。患者用稳定剂量的吡格列酮45 mg每天(或30 mg每天，如45 mg每天不能耐受)共12周在一个2-周导入期后被随机化至至5或10 mg FARXIGA或安慰剂除了他们当前剂量的吡格列酮。研究期间不允许点滴调整FARXIGA或吡格列酮的剂量。
在与吡格列酮联用中，用FARXIGA 10 mg治疗与安慰剂加吡格列酮治疗组比较在24周时提供HbA1c，2-小时PPG，FPG，实现HbA1c< 7%患者比例统计显著改善，和一个统计显著体重减轻(见表13)。FARXIGA 10 mg与吡格列酮联用相对于安慰剂与吡格列酮联用一个统计显著(p<0.05)收缩压从基线平均变化是−4.5 mmHg。
与某种DPP4抑制剂添加联合治疗
总共452例药物未治疗过，或在纳入时单独用或联用二甲双胍或一种DPP4抑制剂治疗的2型糖尿病患者，和有血糖控制不佳(在随机化时HbA1c ≥7.0%和≤10.0%)，参加入一项24-周，安慰剂对照研究评价FARXIGA与西他列汀(一种DPP4抑制剂)有或无二甲双胍联用。
合格患者根据存在或不存在背景二甲双胍(≥1500 mg每天)被分层，和在各层内被随机化至或FARXIGA 10 mg加西他列汀100 mg每天1次，或安慰剂加西他列汀100 mg每天1次。对FARXIGA 10 mg相比安慰剂对总体研究组(西他列汀有和无二甲双胍)和对各层(单独西他列汀或西他列汀与二甲双胍)检验终点。37%患者是药物未治疗过，32%是单独用二甲双胍，13% 是单独用DPP4抑制剂，而18%是用某种DPP4抑制剂加二甲双胍。在研究期间不允许FARXIGA，西他列汀，或二甲双胍的剂量滴定调整。
与西他列汀(有或无二甲双胍)联用，在24周时与安慰剂加西他列汀(有或无二甲双胍)组比较，FARXIGA 10 mg提供HbA1c，FPG，统计显著改善和一个体重统计显著减轻(见表13)。单独接受FARXIGA 10 mg加西他列汀患者层也见到这些改善(安慰剂-校正对HbA1c均数变化 −0.56%；n=110)与单独安慰剂加西他列汀比较(n=111)，而接受FARXIGA 10 mg加西他列汀和二甲双胍层患者(对HbA1c安慰剂-校正均数变化−0.40；n=113)与安慰剂加西他列汀与二甲双胍(n=113)比较。
与胰岛素添加联合治疗
在一项24-周，安慰剂-对照研究总共808例有血糖控制不佳2型糖尿病患者(HbA1c ≥7.5%和≤10.5%)被随机化评价FARXIGA作为添加治疗至胰岛素。患者用一个稳定胰岛素方案，每天用平均剂量至少30 IU注射用胰岛素，纳入前为期至少8周和用最大2种口服抗糖尿病药物(OADs)，包括二甲双胍，在完成一个2-周纳入期后被随机化接受或FARXIGA 5 mg，FARXIGA 10 mg，或安慰剂除了他们当前剂量的胰岛素和其他OADs，如适用。患者被按照存在或不存在背景OADs分层。不符合特定血糖目标患者治疗期时只允许向上-或向下滴定调整胰岛素。盲态研究药物或OAD(s)治疗期时不允许剂量调整，除了减低OAD(s)其中胰岛素治疗停止后关注超过低血糖。
在这项研究中，在24周时在基线时50%患者用胰岛素单药治疗，而50%除了胰岛素用1或2种OADs。FARXIGA 10 mg剂量与安慰剂与胰岛素联用比较，有或无至2种OADs提供统计显著改善HbA1c和减少均数胰岛素剂量，和统计显著体重减轻(见表13)；FARXIGA对HbA1c的作用与用单独胰岛素治疗患者和用胰岛素加OAD治疗患者相似。用FARXIGA 10 mg与胰岛素联用相对于安慰剂与胰岛素联用，收缩压均数从基线统计显著(p<0.05)变化为−3.0 mmHg。
在24周时，与安慰剂与胰岛素联用比较，FARXIGA 5 mg (与安慰剂差值−5.7 IU)和10 mg (与安慰剂差值−6.2 IU)每天1次导致每天胰岛素剂量均数统计显著减低(对两个剂量p<0.0001)，而用FARXIGA 10 mg有统计显著较高比例患者(19.6%)与安慰剂比较(11.0%)其胰岛素剂量减低至少10%。
14.7在2型糖尿病患者和肾受损中使用
在一项有中度肾受损糖尿病患者研究(252例患者有均数eGFR 45 mL/min/1.73 m2)评估FARXIGA的疗效。在本研究中FARXIGA未显示疗效。在24周时对FARXIGA 5 mg (n=83)和10 mg (n=82)两者安慰剂-校正均数HbA1c变化为−0.1%(95% CI[−0.4%，0.2%])。
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
表14中列出FARXIGA(dapagliflozin)片双侧标记和得到强度和包装。
贮存和处置
贮藏在20°C至25°C (68°F至77°F)；外出允许15°C和30°C (59°F和86°F)间[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-被批准的患者说明书(用药指南)。
指导
指导患者在开始用FARXIGA治疗前阅读用药指南和每次更新处方前再阅读。
告知患者FARXIGA的潜在风险和获益和治疗的另外模式。还告知患者关于遵守饮食指导，定期身体活动，定期血糖监测和HbA1c测试的重要性，识别和处理低血糖和高血糖，和评估糖尿病并发症。忠告患者在应急期间例如发热，创伤，感染，或手术，当需要改变药物时立即求医建议。
指导患者仅当处方时服用FARXIGA。如丢失1剂，忠告患者记起时立即服用除非时间接近下一剂，这种情况患者应跳过丢失剂量和在定期时间表服用下一剂。忠告患者不要在相同时间服用两剂FARXIGA。
告知患者伴随使用FARXIGA最常见不良反应是生殖器真菌感染，鼻咽炎，和泌尿道感染。
指导患者如她妊娠或计划成为妊娠立即告知她的卫生保健提供者。根据动物数据，FARXIGA 在妊娠的第二和第三三个月可能致胎儿危害。
指导患者如她正在哺乳或计划哺乳立即告知她的卫生保健提供者。不知道FARXIGA是否排泄在人乳汁；但是，根据动物数据，FARXIGA可能致哺乳婴儿危害。
低血压
告知患者用FARXIGA可能发生症状性低血压和忠告他们如他们经受这类症状联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。告知患者脱水可能增加对低血压风险，和摄入适当液体。
在女性生殖器真菌感染(如，外阴阴道炎)
告知女性患者阴道可能发生酵母感染和提供他们关于阴道酵母感染的体征和症状资料。忠告 他们治疗选择和何时求医[见警告和注意事项(5.4)]。
男性生殖器真菌感染(如，龟头炎)
告知男性患者可能发生阴茎酵母感染(如，龟头炎或龟头包皮炎)，尤其是在有既往史患者。提供他们关于龟头炎和龟头包皮炎体征和症状资料(皮疹或阴茎龟头或包皮红肿)。
忠告他们治疗选择和何时求医[见警告和注意事项(5.4)]。
超敏反应
告知患者用FARXIGA曾报道严重超敏反应(如，荨麻疹和血管水肿)。忠告患者立即报告提示过敏反应或血管水肿任何征象或症状，和在咨询处方医生前不用更多药物。
泌尿道感染
告知患者对泌尿道感染的潜能。提供他们有关泌尿道感染症状的资料。忠告他们如出现这类症状立即求医。
膀胱癌
告知患者及时报告肉眼可见血尿的任何征象或其他与膀胱癌潜在相关症状。
实验室检验
由于其作用机制，用FARXIGA患者尿中对葡萄糖测试将阳性。