COMETRIQ™(cabozantinib)胶囊使用说明书2012年第一版
批准日期：2012年11月29日；公司：Exelixis, Inc。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任RichardPazdur，M.D.说：“在过去2年中Cometriq是第二个被批准治疗甲状腺髓样癌和反映FDA承诺发展和批准为治疗罕见病药物，”“在2011年4月批准Caprelsa，有此罕见和难治疾病患者的治疗选择有限。”本品优先审评。获孤儿药物指定。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203756lbl.pdf
http://www.exelixis.com/sites/default/files/pdf/COMETRIQPrescribing Information.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用COMETRIQ所需所有资料。请参阅下文为COMETRIQ的完整处方资料
COMETRIQ™ (cabozantinib)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2012
适应症和用途
COMETRIQ是激酶抑制剂适用为进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。(1)
剂量和给药方法
● 推荐剂量：140 mg口服，每天1次。 (2.1)
● 指导患者服用COMETRIQ前至少2小时和后至少1小时不要进食。(2.1)。
剂型和规格
20 mg和80 mg胶囊。 (3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
● 血栓形成事件：对心肌梗死，脑梗死，或其他严重动脉血栓栓塞事件终止COMETRIQ。(5.3)
● 伤口并发症：对裂开或需要医学干预并发症不给予COMETRIQ。(5.4)
● 高血压：有规律地监视血压。对高血压危象终止COMETRIQ。(5.5)
● 颌骨骨坏死：终止COMETRIQ。(5.6)
● 掌足红肿综合征(PPES)：中断COMETRIQ，减低剂量。(5.7)
● 蛋白尿：监视尿蛋白。对肾病综合征终止。(5.8)
● 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)：终止COMETRIQ。(5.9)
● 胚胎胎儿毒性：可致胎儿危害。建议妇女对胎儿潜在风险。 (5.11，8.1)
不良反应
最常报道药物不良反应(≥25%)是腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征(PPES)，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。最常见实验室异常(≥25%)是增加AST，增加ALT，淋巴细胞减少，碱性磷酸酶增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少, 低磷血症，和高胆红素血症。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Exelixis，Inc.公司电话1-855-500-3935或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
Cabozantinib是CYP3A4底物(5.10，7.1，7.2)。强CYP3A4抑制剂的共同给药可能增加cabozantinib暴露(2.1，5.10，7.1)。慢性共同给予强CYP3A4诱导剂可能减低cabozantinib暴露。(2.1,5.10，7.2)
完整处方资料
1 适应症和用途
COMETRIQ适用于治疗有进展性，转移甲状腺髓样癌(MTC)患者。
2 剂量和给药方法
1.1. 推荐剂量
COMETRIQ的推荐剂量为每天140mg(1剂80-mg和3剂20-mg胶囊)。不要与食物给予COMETRIQ。指导患者服用COMETRIQ前至少2小时，后至少1小时不要进食。继续治疗直至疾病进展或发生不能接受毒性。
整个吞服COMETRIQ胶囊。不要打开COMETRIQ胶囊。
在下1剂12小时内不要服用丢失剂量。
COMETRIQ期间不要摄取已知抑制细胞色素P450食物(如，葡萄柚，葡萄柚汁)或营养补充物。
2.2 剂量调整
对不良反应
对NCI CTCAE 4级出血不良反应，3级或更大非出血性不良反应或不能耐受2级不良反应不给COMETRIQ。
对不良反应的解决/改善(即，返回基线或解决至1级)，减低剂量如下：
● 如既往接受140 mg每天给药，恢复治疗在100 mg每天(1粒80-mg和1粒20-mg胶囊)
● 如既往接受100 mg每天给药，恢复治疗在60 mg每天(3粒20-mg胶囊)
● 如既往接受60 mg每天给药，恢复在60 mg如耐受，否则，终止COMETRIQ
对任何以下情况永远终止COMETRIQ：
● 发生内脏穿孔或瘘管形成
● 严重出血
● 严重动脉血栓栓塞事件(如，心肌梗死，脑梗死)
●肾病综合征
● 恶性高血压，高血压危象，尽管最优化医学处理持久不能控制高血压
● 颌骨骨坏死
● 可逆性后部白质脑病综合征
有肝受损患者中
有中度和严重肝受损患者建议不使用COMETRIQ[见警告和注意事项(5.11)和特殊人群中使用(8.6)]。
用CYP3A4抑制剂患者
接受COMETRIQ患者避免同时使用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，奈法唑酮[nefazodone]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，利托那韦[ritonavir]，印地那韦[indinavir]，奈非那韦[nelfinavir],伏立康唑[voriconazole])[见警告和注意事项(5.10)和药物相互作用(7.1)]。
对需要与强CYP3A4抑制剂治疗患者，减低每天COMETRIQ剂量40 mg(例如，从140 mg至100 mg每天或从100mg至60 mg每天)。终止强抑制剂后2至3天恢复开始CYP3A4抑制剂前使用的剂量。
用强CYP3A4诱导剂患者
避免同时强CYP3A4诱导剂(如，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine],利福平[rifampin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯巴比妥[phenobarbital])慢性使用如可得到另一种治疗[见警告和注意事项(5.10)和药物相互作用(7.2)]。
不要摄取已知诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充物(如，圣约翰草(Hypericum perforatum))。
对需要用强CYP3A4诱导剂治疗患者，当耐受增加每天COMETRIQ剂量40 mg(例如，从140 mg至180 mg每天或从100mg至140 mg每天)。强诱导剂终止后2至3天开始CYP3A4诱导剂恢复以前所用剂量。COMETRIQ的每天剂量不应超过180mg。
3 剂型和规格
COMETRIQ 20-mg明胶胶囊是灰色，胶囊体部印有黑色“XL184 20mg”。
COMETRIQ 80-mg明胶胶囊是瑞典橙色，胶囊体部印有黑色“XL184 80mg”。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 穿孔和瘘管
COMETRIQ治疗患者报道胃肠道(GI)穿孔和瘘管分别为3%和1%。所有是严重和1例GI瘘管为致命性(<1%)。COMETRIQ-治疗患者报道非-GI瘘管包括气管/食道4%。这些2例(1%)是致命性。监视患者穿孔和瘘管的症状。经受穿孔或瘘管患者终止COMETRIQ。
5.2 出血
用COMETRIQ严重和有时发生致命出血。在COMETRIQ-治疗患者与安慰剂比较(3%相比1%)，≥3级出血事件发生率较高。
不要给予COMETRIQ至最近出血或咯血史患者。
5.3 血栓形成事件
COMETRIQ治疗导致血栓形成事件发生率增加(COMETRIQ-治疗和安慰剂-治疗患者，静脉血栓栓塞：分别6%相比3%和动脉血栓栓塞：2%相比0%)。
在发生急性心肌梗死或任何其他临床意义动脉血栓栓塞并发症患者中终止COMETRIQ。
5.4 伤口并发症
用COMETRIQ曾报道伤口并发症。计划手术前至少28天停止用Cometriq治疗。手术后根据临床伤口愈合适当判断恢复COMETRIQ治疗。在裂开或伤口愈合需要医学干预并发症患者不给COMETRIQ。
5.5 高血压
在随机试验中COMETRIQ治疗导致治疗-出现高血压发生率增加，用美国联合国家委员会对预防，检测，评价，和高血压治疗(修订JNC标准)1期或2期高血压确定在COMETRIQ-治疗患者中61%与之比较安慰剂-治疗患者为30%。开始COMETRIQ和治疗期间有规则地监视血压。
对用医学处理没有适当控制的高血压不用COMETRIQ；当控制，在减低剂量恢复COMETRIQ。对用抗高血压治疗不能控制的严重高血压终止COMETRIQ。
5.6 颌骨骨坏死
COMETRIQ-治疗患者颌骨骨坏死(ONJ)发生1%。ONJ可能表现为颌痛，骨髓炎，骨炎，骨质侵蚀，牙或牙周感染，牙痛，牙龈溃疡或侵蚀，牙科手术后持续颌痛或口腔愈合缓慢或颌。开始COMETRIQ前和COMETRIQ治疗期间定期地进行口腔检查。劝告患者关于良好口腔卫生实践。如可能，对于创伤性牙手术，在计划手术前不用COMETRIQ治疗至少28天。
5.7 掌足红肿综合征
用cabozantinib治疗患者50%发生掌足红肿综合征(PPES)而13%患者中为严重(≥3级)。发生不能耐受2级PPES或3-4级PPES患者不用COMETRIQ直至改善至1级；减低剂量恢复COMETRIQ。
5.8 蛋白尿
接受COMETRIQ患者观察到4例蛋白尿(2%)，包括1例有肾病综合征，与之比较接受安慰剂患者无。COMETRIQ治疗期间有规则地监视尿蛋白。发生肾病综合征患者中终止COMETRIQ。
5.9 可逆性后部白质脑病综合征
可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，一种皮层下血管水肿综合征用MRI上特征诊断，发生在1例(<1%)患者。任何患者表现癫痫，头痛，视力障碍，混乱或精神功能改变进行RPLS评价。发生RPLS患者终止COMETRIQ。
5.10 药物相互作用
避免COMETRIQ与药物是强CYP3A4诱导剂或抑制剂给药[见剂量和给药方法(2.1)和药物相互作用(7.1，7.2)]。
5.11 肝受损
中度或严重肝受损患者建议不使用COMETRIQ[见特殊人群中使用(8.6)]。
5.12 胚胎-胎儿毒性
当给予妊娠妇女COMETRIQ可致胎儿危害。在大鼠中在暴露低于人推荐剂量Cabozantinib是胚胎致死，在大鼠中有骨骼变异和内脏变异和兔中畸形发生率增加。如妊娠期间使用此药，如当用此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
6 不良反应
在说明书中其他地方讨论下列严重不良反应：
● 穿孔和瘘管[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见黑框警告，警告和注意事项(5.2)]
● 血栓栓塞事件[见警告和注意事项(5.3)]
● 伤口并发症[见警告和注意事项(5.4)]
● 高血压[见警告和注意事项(5.5)]
● 颌骨骨坏死[见警告和注意事项(5.6)]
● 掌足红肿综合征[见警告和注意事项(5.7)]
● 蛋白尿[见警告和注意事项(5.8)]
● 可逆性后部白质脑病综合征[见警告和注意事项 (5.9)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在330例有进展性转移髓样甲状腺癌患者一项随机，双盲对照试验，患者随机接受140 mg COMETRIQ(n = 214)或安慰剂(n=109)给药每天直至疾病进展或不能耐受毒性在评价COMETRIQ的安全性[见临床研究(14).]。下面描述数据反映中位暴露至COMETRIQ共204天。暴露至COMETRIQ人群70%男性，90%白人，和中位年龄55岁。
在COMETRIQ组中≥ 25%的COMETRIQ-治疗患者发生不良反应组间差别更频≥5%包括，以降顺序排列为：腹泻，口腔炎，掌足红肿综合征(PPES)，体重减轻，食欲不振，恶心，疲乏，口腔痛，发色变化，味觉障碍，高血压，腹痛，和便秘。最常见实验室异常(>25%)是AST增加，ALT增加，淋巴细胞减少，ALP增加，低钙血症，中性粒细胞减少，血小板减少，低磷血症和高胆红素血症。≥5%的COMETRIQ-治疗患者发生3-4级不良反应和实验室异常，COMETRIQ组更频，组间差别≥2%包括，降序排列；腹泻，PPES，淋巴细胞减少，低钙血症，疲乏，高血压，虚弱，ALT增加，体重减轻，口腔炎，和食欲不振(见表1，表2)。
接受COMETRIQ患者发生致死性不良反应6%和来自出血，肺炎，败血症，瘘管，心脏停搏，呼吸衰竭，和未指定死亡的结果。接受安慰剂患者致死性不良反应发生5%和来自败血症，肺炎，和一般恶化的结果。
接受COMETRIQ患者79%剂量减低与之比较接受安慰剂患者9%。接受COMETRIQ患者给药延迟中位数1例与之比较接受安慰剂患者无。接受COMETRIQ患者不良反应导致研究治疗终止为16%和接受安慰剂患者为8%。用COMETRIQ治疗患者最频发不良反应导致永久终止是：低钙血症，增加酯酶，PPES，腹泻，疲乏,高血压，恶心，胰腺炎，支气管瘘管形成和呕吐。
接受COMETRIQ患者在首次剂量后57%患者观察到甲状腺刺激激素(TSH)水平增加与之比较接受安慰剂患者为19%(不管基线值)。COMETRIQ组92%患者曾甲状腺切除术，和首次给药前89%用甲状腺激素替代治疗。
按照美国修订的高血压预防，检测，评价和治疗联合国家委员会(JNC)分期标准，接近所有COMETRIQ-治疗患者(96%相比84%安慰剂)经受血压升高和COMETRIQ-治疗患者明显高血压发生率比安慰剂-治疗患者高1倍(61%相比30%)。无患者发生恶性高血压。
7 药物相互作用
7.1 CYP3A4抑制剂的影响
健康受试者给予强CYP3A4抑制剂酮康唑(每天400mg共27天)增加单次-剂量血浆cabozantinib暴露(AUC0-inf)38%。当服用COMETRIQ时避免用强CYP3A4抑制剂(如，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，阿扎那韦，印地那韦，奈法唑酮，奈非那韦，利托那韦，沙奎那韦，泰利霉素，伏立康唑)[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.10)]。
7.2 CYP3A4诱导剂的影响
健康受试者给予强CYP3A4诱导剂利福平(每天600 mg共31天)减低单次剂量血浆cabozantinib暴露(AUC0-inf)77%。用COMETRIQ时避免慢性共同给予强CYP3A4诱导剂(如，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英，卡马西平,利福平，利福布丁，利福喷丁，苯巴比妥，圣约翰草)[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.10)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
风险总结
根据其作用机制，当给予妊娠妇女COMETRIQ可致胎儿危害。在大鼠中在暴露低于人推荐剂量，在大鼠中Cabozantinib是胚胎致死与增加颅变异和内脏变异发生率而兔中畸形。如妊娠期间使用此药或如当用此药时患者成为妊娠，应忠告患者胎儿潜在危害。
动物数据
在一项胚胎-胎儿发育研究其中妊娠大鼠在器官形成期时被给予每天剂量cabozantinib，观察到与对照比较在剂量低至0.03mg/kg (在推荐剂量AUC小于人暴露1%)增加妊娠丢失。在剂量等于或大于0.01mg/kg/day(按在推荐剂量AUC约人暴露的0.03%)发现包括骨化延迟和骨骼变异。
在妊娠兔器官形成时每天给予cabozantinib在3 mg/kg(按在推荐剂量AUC人约暴露的11%)发现内脏畸形和变异包括减低脾大小和肺叶丢失。
8.2 哺乳母亲
不知道cabozantinib或其代谢物是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自COMETRIQ的严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.3 儿童使用
未曾在儿童患者中研究COMETRIQ的安全性和有效性。
8.4 老年人使用
COMETRIQ的临床研究未包括足够数量年龄65岁和以上患者确定他们反应是否不同于与较年轻患者。
8.5 女性和男性生殖潜能
避孕
用COMETRIQ治疗使用有效避孕和直至完成治疗后4个月。
生育能力
没有COMETRIQ对人生育能力的影响数据。在动物研究中Cabozantinib损害雄性和雌性生育能力[见非临床毒理学(13.1)]。
8.6 肝受损
未曾在有肝受损患者研究Cabozantinib的药代动力学。有肝受损(血清胆红素大于正常上限1.5倍)患者数据有限。建议有中度或严重肝受损患者不用COMETRIQ，因未确定安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.11)]。
8.7 肾受损
建议轻或中度肾受损患者无需调整剂量。没有严重肾受损患者用COMETRIQ的经验。
10 药物过量
报道在1例患者不是故意地服用2次意向剂量1例(200 mg每天)共9天过量。该患者遭受3级记忆受损，3级精神状态变化， 3级认知障碍，2级体重减轻，和1级BUN增高，未记录恢复程度。
11 一般描述
COMETRIQ是cabozantinib(S)-苹果酸盐。Cabozantinib (S)-苹果酸盐化学上被描述为N-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N’-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide，(2S)-hydroxybutanedioate.分子式为C28H24FN3O5.C4H6O5和作为苹果酸盐分子量为635.6道尔顿Cabozantinib(S)-苹果酸盐的化学结构式为：
Cabozantinib(S)-苹果酸盐是白色至灰白色固体实际上不溶于水性介质。COMETRIQ(cabozantinib)胶囊以印好的硬明胶胶囊含cabozantinib(S)-苹果酸盐等同于20mg或80 mgcabozantinib和下列无活性成分供应：硅酸化微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟基乙酸淀粉钠，烟雾硅胶，和硬脂酸。
灰色明胶胶囊壳含黑氧化铁和氧化钛和瑞典橙色明胶胶囊壳含红氧化铁，和氧化钛。印墨水含虫胶釉，黑氧化铁，N-丁醇，异丙醇，丙二醇，和氢氧化铵。
12 临床药理学
12.1. 作用机制
体外生化和/或细胞学分析曾显示cabozantinib抑制RET，MET，VEGFR-1，-2和-3，KIT，TRKB，FLT-3，AXL，和TIE-2的酪氨酸激酶活性。这些酪氨酸激酶受体是涉及正常细胞学功能和病理学过程二者例如肿瘤发生，转移，肿瘤血管生成，和肿瘤微环境的维持。
12.3 药代动力学
利用从289例实体瘤患者包括MTC口服给予140mg每天剂量后进行一项cabozantinib的群体药代动力学分析。预测的有效半衰期约55小时，口服分布容积(V/F)约为349L，和稳态清除率(CL/F)估计为4.4 L/hr。
吸收和分布
口服给予COMETRIQ后，给药cabozantinib血浆浓度中位达峰时间(Tmax)范围2至5小时。与单次给药比较每天重复给予COMETRIQ在140mg共19天导致4-至5-倍平均cabozantinib积蓄(根据AUC)；第15天实现稳态。Cabozantinib与人血浆蛋白高达结合(≥ 99.7%)。
健康受试者给予单次140 mg口服COMETRIQ剂量高脂肪餐相对于空腹状况分别增加Cmax和AUC值41%和57%。
代谢和消除
在体外Cabozantinib是CYP3A4的底物。CYP3A4的抑制减低XL184N-氧化物代谢物的形成>80%。CYP2C9的抑制对cabozantinib代谢物形成影响小(即，<20%减低)。CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP2E1的抑制对代谢物cabozantinib形成无影响。
健康受试者中单剂量14C-cabozantinib后48-天采集期内，回收给予总放射性的约81%粪中54%和尿中27%。
特殊人群
肾受损：在有肾受损患者中未进行正式cabozantinib的药代动力学研究。一项群体药代动力学分析的结果提示轻至中度肾受损(肌酐清除率值≥30 mL/min)对cabozantinib的清除率没有临床意义影响。
肝受损：尚未在有肝受损患者中研究cabozantinib的药代动力学[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.11)和特殊人群中使用(8.6)]。
儿童人群：尚未在儿童人群研究Cabozantinib的药代动力学[见特殊人群中使用(8.3)]。
年龄，性别和种族的影响：一项群体PK分析女性和男性间或白人(89%)和非-白人(11%)间cabozantinib的清除率没有确定临床意义差别。Cabozantinib的药代动力学不受年龄影响(20-86岁)。
药物相互作用
CYP酶抑制和诱导：在人肝微粒体(HLM)制备物中Cabozantinib是CYP2C8的非竞争性抑制剂(Kiapp= 4.6 μM)，CYP2C9的一种混合型抑制剂(Kiapp = 10.4 μM)和CYP2C19(Kiapp = 28.8μM)，和CYP3A4的弱竞争性抑制剂(估算Kiapp = 282μM)。重组和HLM分析系统都观察到对CYP1A2，CYP2D6，和CYP3A4同工酶IC50值 >20µM。
在人肝细胞培养中Cabozantinib是CYP1A1mRNA的诱导剂(即，阳性对照β-萘黄酮诱导CYP1A1作用的75-100%)，但不是CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP3A4mRNA或同工酶-相关酶活性。
在实体瘤患者中Cabozantinib在稳态时血浆浓度(≥100mg/day每天共最少21天)显示对单次-剂量罗格列酮[rosiglitazone](一种CYP2C8底物)血浆暴露(Cmax和AUC)无影响。
P-糖蛋白抑制作用：在一个双向分析系统用MDCK-MDR1细胞Cabozantinib是P-gp转运活性抑制剂(IC50= 7.0 µM)，但不是底物。因此，cabozantinib浓度对同时给予P-gp底物增加血浆浓度的潜能。
12.6 心脏电生理学
在有MTC患者中一项随机，双盲，安慰剂-对照研究评价口服给予COMETRIQ 140mg对QTc间期影响。在开始COMETRIQ后4周观察到QTcF平均增加10 - 15ms。未确定性建立浓度-QTc相互关系。未观察到从心脏波形态变化或新节律。没有COMETRIQ-治疗患者有QTcF> 500 ms[见临床研究(14)].
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未进行研究检查cabozantinib的致癌性潜能。
在体外在细菌回复突变(Ames)试验Cabozantinib不是致突变和体外用人淋巴细胞细胞遗传试验或在体内小鼠微核试验都不是致染色体断裂的。
根据非临床发现，用COMETRIQ处理可能损害雄性和雌性生育能力。在一项生育能力研究其中cabozantinib被给予雄和雌性大鼠剂量1，2.5，和5 mg/kg/day，在剂量等于或大于2.5mg/kg/day(约等于人在推荐剂量时AUC暴露)雄性生育能力被显著受损，精子计数和生殖器官重量减低。在雌性，生育能力显著减低在剂量等于或大于1mg/kg/day(按在推荐剂量AUC约人暴露的50%)活胚胎数显著减少和植入前和后丢失显著增加。
在一般毒理学研究中对生殖道组织效应的观察支持在专门生育能力研究注意到包括精子数低下和缺乏黄体在雄性和雌性犬在一项6个月重复剂量研究在暴露分别等于在推荐剂量时AUC人暴露6%和3%。此外，雌性大鼠给予5mg/kg/day共14天(约等于在推荐剂量AUC人暴露)表现卵巢坏死。
14 临床研究
在330例转移甲状腺髓样癌(MTC)患者的一项国际，多中心，随机，双盲，对照试验(研究1)评估COMETRIQ的安全性和疗。纳入研究前14个月内需要由一个对治疗盲态的独立放射学评审委员会(IRRC)(89%)或经治医生(11%)赋予确证患者有疾病活动进展证据。患者被随机(2:1)接受COMETRIQ 140 mg (n =219)或安慰剂 (n = 111)口服每天1次，无食物，直至经治医生确定疾病进展或毒性不能耐受。按年龄(≤65岁相比>65岁)和以前使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(是相比否)随机化分层。进展时不允许交叉。主要疗效是根据IRRC-确认事件用修饰RECIST标准测量的无进展生存(PFS)，客观反应(OR)，和反应时间。
330例被随机患者中，67%男性，中位年龄55岁，23%为65岁或以上，89%白人，54%有基线ECOG体能状态0，92%曾进行甲状腺切除术，和按研究用分析48%被报道是RET突变阳性。25%有2或更多既往全身治疗和21%既往曾用一种TKI治疗。
COMETRIQ-治疗患者与接受安慰剂患者比较证实PFS统计显著延长[HR 0.28 (95% CI：0.19，0.40)；p<0.0001]，COMETRIQ和安慰剂组中位PFS时间分别为11.2个月和4.0个月。
只有在COMETRIQ组患者观察到部分缓解(27%相比0；p<0.0001)。对用Cometriq治疗患者客观反应中位时间为14.7个月(95%CI：11.1，19.3)。在计划的中期分析时治疗组间总生存没有统计显著差别。
图 1：无进展生存
16 如何供应/储存和处置
COMETRIQ 20 mg胶囊以硬明胶胶囊有灰色帽和灰色体，用黑墨水印有“XL184 20mg”和含cabozantinib(S)-苹果酸盐等同于20 mg cabozantinib供应。
COMETRIQ 80 mg胶囊以硬明胶胶囊瑞典橙色帽和瑞典橙色体，用黑墨水印有“XL18480mg”和含cabozantinib(S)-苹果酸盐等同于80 mg cabozantinib供应。
COMETRIQ胶囊供应如下：
纸箱
● 140 mg每天-剂量纸箱NDC#42388-011-14含四个40mg每天-剂量泡卡(各泡卡含7粒80-mg和21粒20-mg胶囊)。
● 100 mg每天-剂量纸盒NDC#42388-012-14含四个100mg每天-剂量泡卡(每个泡卡含7粒80-mg和7粒20-mg胶囊)。
● 60 mg每天-剂量纸盒NDC#42388-013-14含四个60 mg每天-剂量泡卡(每泡卡含21粒20-mg胶囊)
含60粒20-mg COMETRIQ胶囊瓶NDC#42388-014-25
贮存COMETRIQ在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-批准患者说明书(为患者使用资料和指导)。
告知患者以下：
● COMETRIQ常引起腹泻有些病例可能严重。告知患者如用COMETRIQ治疗时发生严重腹泻需联系其卫生保健提供者。
● COMETRIQ常引起掌足红肿综合征。建议患者对进展性或不能耐受皮疹联系其卫生保健提供者。
● COMETRIQ常引起口腔痛，味觉变化，恶心或呕吐。建议患者如这些症状严重或妨碍患者吃和饮联系其卫生保健提供者。
● COMETRIQ常引起体重减轻有些病例明显。建议患者报告明显体重减轻。
● 计划手术包括牙科操作前联系其卫生保健提供者。
● COMETRIQ可能与其他药物作用；建议患者告知所有服用处方和非处方药或草药产品给卫生保健提供者。
● 有生育能力患者治疗期间和末次剂量COMETRIQ后至少4个月必须使用有效避孕.
● 哺乳母亲当接受COMETRIQ治疗时必须终止哺乳。
●COMETRIQ不应与食物服用。指导患者服用COMETRIQ前至少2小时和服用后至少1小时不要进食。COMETRIQ胶囊不应打开或粉碎但应与整杯水(至少8盎司)服用。
● 患者用COMETRIQ治疗时不应饮葡萄柚或葡萄柚汁。