Viibryd(维拉佐酮[vilazodone))片使用说明书2011年1月版
批准日期：2011年1月21；公司：Trovis Pharmaceuticals LLC
译自：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/022567s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用VIIBRYD™所需全部资料。请参阅下文VIIBRYD的完整处方资料。
美国首次批准：2011
适应证和用途
VIIBRYD是适用于的治疗重度抑郁症(MDD)。在2项8周安慰剂-对照试验，在MDD成年患者中确定VIIBRYD的疗效(1,14)。
剂量和给药方法
（1）VIIBRYD的推荐剂量为40 mg每天1次(2)。
（2）VIIBRYD应递增调整至40 mg剂量，开始用初始剂量10 mg每天1次共7天。接着20mg每天1次另外7天，和然后增加至40 mg每天1次(2)。
（3）VIIBRYD应与食物一起服用。无食物给药可能导致不适当药物浓度和可能减低疗效(2, 12.3)。
（4）当终止治疗时，逐渐减低剂量(2.4)。
剂型和规格
可以得到VIIBRYD的10 mg，20 mg和40 mg片(3)。
禁忌证
（1）单胺氧化酶抑制剂[MAOI]：VIIBRYD不要与一种MAOI同时使用或停止或开始一种MAOI14天内使用(4.1)。
警告和注意事项
（1）临床恶化/自杀风险：监视患者临床恶化和自杀想法或行为(5.1)。
（2）5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征[神经阻滞剂恶性综合征]：用治疗可能发生。终止和开始支持治疗(5.2)。
（3）癫痫发作：用治疗可能发生。有癫痫病患者中慎用(5.3)。
（4）异常出血：治疗可能增加出血的风险。伴随非甾体抗炎药(NSAIDs)，阿司匹林，或影响凝血的其它药物时慎用(5.4)。
（5）躁狂的激活/轻度躁狂：用治疗可能发生。筛选双相障碍(躁郁症)患者(5.5)。
（6）用VIIBRYD治疗的终止：建议逐渐减低剂量而不是突然停止(5.6)。
（7）低钠血症：伴随不适当抗利尿即使分泌综合征(SIADH)可能发生(5.7)。
不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥ 5%和至少安慰剂率两倍)是：腹泻，恶心，呕吐，和失眠(6)。
为报告怀疑不良反应联系TrovisPharmaceuticals公司电话1-877-878-7200或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）MAOIs：VIIBRYD不要与一种MAOI同时使用或停止或开始一种MAOI 14天内使用(4.1, 7.1)。
（2）CYP3A4抑制剂：当与CYP3A4强抑制剂共同给药时，VIIBRYD剂量剂量应减低至20 mg (7.3)。
（3）CYP3A4诱导剂：VIIBRYD与CYP3A4的诱导剂同时使用时可能导致不适宜药物浓度和可能减低疗效。尚未评价CYP3A4诱导剂对维拉佐酮的全身暴露的影响(7.3)。
特殊人群中的使用
（1）妊娠：妊娠期间无关于VIIBRYD使用的对照人资料。只有潜在效益权衡大于潜在风险时使用(2.3, 8.1)。
（2）哺乳母亲：没有乳汁关于VIIBRYD浓度的人资料。只有权衡潜在效益大于潜在风险妇女才应哺乳(8.3, 2.3)。
（3）儿童使用：尚未在患儿中研究VIIBRYD的安全性和有效性(8.4)。
（4）老年人使用：建议无需根据年龄调整剂量(8.5)。
（5）肝受损：有轻度或中度肝受损患者建议无需调整剂量。尚未在严重肝受损患者中研究VIIBRYD(8.6)。
（6）肾受损：在轻度，中度或严重肾受损患者中建议无需调整剂量(8.7)。
完全处方资料
1 适应证和用途
VIIBRYD适用于的治疗重度抑郁症(MDD)。在两项8-周，随机化，双盲，安慰剂-对照试验，在有MDD诊断成年患者中确定VIIBRYD的疗效[见临床研究(14)]。
重度抑郁症由一或更多严重抑郁发作组成。一次严重抑郁发作(DSM-IV-TR)意味著一次突出和相对持久(接近每天至少2周)抑郁或情绪烦躁食欲明显变化，失眠或嗜睡，精神运动性激越或迟缓，疲乏增加，有罪感或自卑感，思维缓慢或注意力不集中，或自杀意向或自杀观念。
2剂量和给药方法
2.1重度抑郁症初始治疗
对VIIBRYD推荐剂量是40 mg每天1次。VIIBRYD剂量应被递增，开始用初始剂量10 mg每天1次共7天，接着20mg每天1次另外7天，和然后增加至40 mg每天1次。VIIBRYD应与食物服用。在空腹状态时VIIBRYD血浓度(AUC)可能进食状态减低接近50%，和在某些患者可能导致疗效减低[见药代动力学(12.3)]。
2.2维持/继续/延伸治疗
尚未研究超过8周时VIIBRYD的疗效。一般同意重度抑郁症急性的发作需要几个月或更长持续药理学治疗。应定期再评估患者确定对维持治疗的需求和治疗的适当剂量。
2.3特殊人群中给药
妊娠妇女：妊娠末三个月晚期新生儿暴露于5-羟色胺活性抗抑郁药曾发生并发症需要延长住院，呼吸支持，和灌食。当正在用VIIBRYD治疗妊娠妇女，应考虑治疗的潜在获益大于潜在风险[见妊娠(8.1)]。
哺乳母亲：VIIBRYD对哺乳和护理影响的临床资料[见哺乳母亲(8.3)]。只有如潜在获益大于潜在风险才应开率在VIIBRYD治疗妇女中母乳喂养。
患儿：尚未在患儿中研究VIIBRYD的安全性和有效性[见儿童使用(8.4)]。
老年患者：建议无需根据年龄调整剂量[见老年人使用(8.5)]。
肝受损：建议无需在有轻度或中度肝受损患者中调整剂量。尚未在严重肝受损中研究VIIBRYD[见肝受损(8.6)]。
肾受损：有轻度，中度或严重肾受损患者中建议无需调整剂量[见肾受损(8.7)]。
性别：建议无需根据性别调整剂量[见性别 影响(8.8)]。
2.4终止治疗
曾报道随5-羟色胺活性药物的终止例如VIIBRYD症状终止。建议尽可能逐渐减低剂量，而不是突然终止。当终止VIIBRYD时监视患者这些症状。如考虑恢复以前处方剂量发生不可耐受症状减低剂量或治疗终止仍有和以更大逐渐速率减低剂量[见警告和注意事项(5.6)]。
2.5单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
终止MAOI和开始用VIIBRYD治疗间必须至少14天。此外，停止VIIBRYD后开始MAOI前必须至少14天[见禁忌证(4.1)]。
3剂型和规格
可得到VIIBRYD片是10 mg，20 mg和40 mg立即释放，薄膜包衣片。
10 mg粉红色，椭圆形片，一侧凹有10
20 mg橙色，椭圆形片，一侧凹有20
40 mg蓝色，椭圆形片，一侧凹有40
4禁忌证
4.1 单胺氧化酶抑制剂
由于与5-羟色胺活性药物药物严重，有时致命，相互作用的风险，在患者用MAOIs或以前14天内曾用MAOIs患者必须不同时适用VIIBRYD。这些相互作用曾伴随症状包括震颤，肌阵挛，发汗，恶心，呕吐，潮红，眩晕，体温过高与类似神经阻滞剂恶性综合征特点，癫痫发作，僵硬，自律神经失调与生命征象的迅速波动可能性，和精神状态变化包括极端激动发展到谵妄和昏迷。停止VIIBRYD后至少14天允许开始一种MAOI[见药物相互作用(7.1)]。
5警告和注意事项
5.1 临床恶化和自杀风险
重度抑郁症(MDD)患者，成年和儿童不管他们是否用抗抑郁药物都可能经受其抑郁和/或自杀观念和行为(自杀)或行为的不寻常变化的出现恶化，而这种风险可能持续直至发生显著缓解。自杀是抑郁和某些其它精神病已的风险，和这些疾患本身是自杀最强预测指标。存在长期担忧，但是，在某些患者治疗早期抗抑郁药在诱导抑郁的恶化和自杀的出现中可能有作用。抗抑郁药物(选择性5-羟色胺再摄取抑制剂[SSRIs]和其它)短期安慰剂-对照研究的合并分析表明在儿童，青春期，和年轻成年中(年龄18-24岁)有MDD和其它精神病这些药物增加的风险自杀想法和行为(自杀)。比较用抗抑郁药与安慰剂超过24岁成年中短期研究没有显示增加自杀的风险；比较抗抑郁药与安慰剂在年龄65和以上成年中有减低自杀风险。
在有MDD，强迫症疾患(OCD)，或其它精神病儿童和青少年安慰剂-对照研究包括总共9个抗抑郁药物24项短期研究超过4,400例患者的合并分析。在有MDD或其它精神病成年包括11个抗抑郁药物超过77,000例患者安慰剂-对照研究总共295项短期研究(中位时间2个月)的合并分析。药物中自杀的风险有相当大变异，但几乎所有被研究药物较年轻患者趋向增加。跨越不同适应证自杀绝对风险存在不同，MDD发生率最高。风险差别(药物相比安慰剂)，但是，在年龄层和跨越适应。
在任何儿童研究中无自杀发生。在成年研究中有自杀，但是数量不足以达到任何关于药物对自杀的影响的结论。
不知道自杀风险是否延伸至长期使用，即，超过几个月。但是，来自有抑郁成年中安慰剂-对照维持研究的大量证据，抗抑郁药的使用可延缓抑郁的复发。
应适当监视所有正在用抗抑郁药治疗患者对任何适应证和严密观察临床恶化，自杀，和不寻常行为的变化，尤其是在药物治疗疗程开始几个月，或在剂量改变时，或增加或减低时。
下列症状，焦虑，激动，惊恐发作，失眠，易怒，敌意，侵略性，冲动，静坐不能(精神运动的坐立不安)，轻度躁狂，和躁狂，曾报道在成年和患儿正在用抗抑郁药治疗重度抑郁症以及其它精神和非精神病适应证。虽然或恶化和/或抑郁这类症状的出现和自杀冲动的出现间因果关联尚未确定，存在担忧这类症状可能代表自杀出现前兆。
应考虑改变治疗方案，包括终止药物的可能性，在抑郁持续变坏，或正在经受出现自杀或可能是恶化抑郁或自杀前兆症状患者，尤其是如这些症状严重，突然发病，或不是患者代表症状的部分。
如已做出终止决定，应逐步停药，因为迅速是容易，但认识到突然终止可能伴随某些症状[见警告和注意事项(5.6)和剂量和给药方法(2.4)]。
正在用抗抑郁药对重度抑郁症或其它精神和非精神病适应证治疗患者的家庭和照护者，应警惕关于需要监视患者有无激动，易怒，行为的不寻常变化，和上述其它症状的出现，以及自杀的出现，并立即向卫生保健提供者报告这类症状。家庭和照护者的这类监视应包括每天观察。为了减小过量的风险，应书写VIIBRYD的处方，符合良好患者处理的最小量药片[也见患者咨询资料(17.1)]。
筛选对双相障碍(躁郁症)患者
一种严重抑郁发作可能最初呈现为双相障碍。一般认为(虽然未在对照研究确定)单独用抗抑郁药物治疗这类发作处在对双相障碍风险患者中可能增加混合/躁狂发作降临的可能性。
不知道上述表现任何症状是否这样一类转化。但是，用一种抗抑郁药开始治疗前，患者有抑郁症状应适当筛选确定他们是否处在双相障碍风险；这类筛选应包括详细的精神病史，包括家庭自杀，双相障碍，和抑郁史。应该注意到VIIBRYD未被批准用于治疗双相抑郁。
5.25-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS)-样反应
单独用抗抑郁药曾报道潜在危及生命5-羟色胺综合征或神经阻滞剂恶性综合征(NMS)-样反应的发生，但特别是与5-羟色胺活性药物(包括曲坦类)与损害5-羟色胺代谢(包括MAOIs)药物，或与抗精神病药物或其它多巴胺拮抗剂同时使用时。在用VIIBRYD治疗0.1%患者中注意到5-羟色胺综合征症状。5-羟色胺综合征症状可能包括精神状态变化(如，激动，幻觉，昏迷)，自律神经失调(如，心动过速，血压不稳定，体温过高)，神经肌肉失常(如，反射亢进，不协调性)和/或胃肠道症状(如，恶心，呕吐，腹泻)。5-羟色胺综合征，在其最严重形式可能类似NMS，其中包括体温过高，肌肉僵硬，自律神经失调与生命征象可能迅速波动，和精神状态变化。应监视患者5-羟色胺综合征或NMS-样征象和症状的出现。
禁忌同时使用VIIBRYD与MAOIs意向治疗抑郁[见禁忌证(4.1)]。
如VIIBRYD与一种5-羟色胺受体激动剂(曲坦类[triptan])同时治疗是临床上保证的，建议仔细观察患者，尤其是治疗开始和剂量增加期间[见药物相互作用(7.1)]。
不建议同时使用VIIBRYD与5-羟色胺前体(例如色氨酸)[见药物相互作用(7.1)]。
用VIIBRYD治疗和任何5-羟色胺活性(SSRI，5-羟色胺–去甲肾上腺素再摄取抑制剂[SNRI]，曲坦类，丁螺环酮[buspirone]，曲马多[tramadol]等)或抗多巴胺药物，包括抗精神病药物同时使用，如发生上述事件，应立即被终止和应开始支持性对症治疗。
5.3癫痫发作
尚未在有癫痫发作疾患患者中系统地评价VIIBRYD。有癫痫发作史患者被从临床研究排除。像其它抗抗抑郁药，有癫痫发作疾患患者中应谨慎开VIIBRYD处方。
5.4异常出血
使用药物干扰5-羟色胺再摄取抑制，包括VIIBRYD，可能增加出血事件的风险。同时使用阿司匹林，非甾体抗炎药(NSAIDS)，华法林，和其它抗凝剂可能加至此风险。病例报道和流行病学研究(病例-对照和队列设计)曾显示使用干扰5-羟色胺再摄取药物和胃肠道出血发生间的关联。出血事件与SSRIs相关范围从瘀斑，血肿，鼻出血和有瘀点至危及生命出血。
伴随VIIBRYD和NSAIDs，阿司匹林，或其它影响凝血或出血药物同时使用患者应告诫关于出血的风险。
5.5躁狂的激活/轻度躁狂
在临床研究中用VIIBRYD治疗报道躁狂/轻度躁狂症状患者为0.1%。小部分有主要情感障碍患者用其它抗抑郁药治疗患者中也曾报道躁狂的激活/轻度躁狂。如同所有抗抑郁药，有双相障碍，躁狂，或轻度躁狂病史或家族史患者慎用VIIBRYD。
5.6用VIIBRYD治疗的终止
曾有报道发生不良事件5-羟色胺活性抗抑郁药的终止，尤其是当突然终止时，包括以下：心境烦躁不安，易怒，激动，眩晕，感觉障碍(如，感觉异常，例如触电感觉)，焦虑，混乱，头痛，昏睡，情绪不稳，失眠，轻度躁狂，耳鸣，和癫痫发作。当这些事件是一般自身限制，曾报道严重终止症状。
当终止VIIBRYD时监视患者这些症状。只要有可能逐渐地减低剂量。如减低剂量或终止治疗后发生不能耐受症状，考虑以前处方剂量。随后，剂量可被减低，但以更加逐渐的速率[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.7低钠血症
虽然在临床研究中VIIBRYD治疗没有报道造成低钠血症，用SSRIs和SNRIs治疗的结果曾发生低钠血症。在许多病例中，低钠血症表现为不适当抗利尿即使分泌综合征(SIADH)的结果曾报道血清钠低于110mmol/L的病例。老年患者用SSRIs发生低钠血症风险可能更大。还有，服用利尿药患者或否则容积减小患者可能处在更大风险。有症状性低钠血症患者终止VIIBRYD和应开始适当药物干预。低钠血症的体征和症状包括头痛，注意力难以集中，记忆受损，混乱，软弱和不稳，可能导致跌倒。伴随更严重和/或急性病例体征和症状包括幻觉，晕厥，癫痫发作，昏迷，呼吸停止，和死亡。
6不良反应
6.1 临床研究经验
在安慰剂-对照研究VIIBRYD-治疗MDD患者中最常观察到不良反应(发生率 ≥5%和至少为安慰剂率两倍)是：腹泻，恶心，呕吐，和失眠。
患者暴露
在临床研究中在2,177例(18-70岁)被诊断MDD患者参加者中评价VIIBRYD的安全性，代表552例患者-年暴露。在一项开放52周研究剂量40mg每天，599例患者暴露于VIIBRYD总共348例患者-年。
这些节中展示的信息来自在重度抑郁症中VIIBRYD 40 mg每天的研究包括：1)在861例患者中2项安慰剂-对照8-周研究，包括436例接受维拉佐酮；和2)一项599例患者开放52-周研究。这些研究包括10mg每天共7天递增剂量期接着20 mg每天共7天。在这些临床试验中，VIIBRYD是与食物给药。
因为临床试验是在广泛不同条件性进行，在某药临床试验中观察到不良反应率不能直接与另一药物临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
报道的不良反应作为终止治疗的理由
在MDD的安慰剂-对照研究中没有>1%患者单个不良反应导致终止。总之，在这些研究中7.1%接受VIIBRYD患者由于一种不良反应终止治疗，与之比较安慰剂-治疗患者有3.2%。
安慰剂-对照MDD研究中常见不良反应
表2显示在安慰剂-对照研究中发生在≥ 2%VIIBRYD-治疗的MDD患者(和大于安慰剂-治疗患者)常见不良反应的发生率。
实验室检验
在安慰剂-对照研究中测量，VIIBRYD不伴随血清化学实验室检验参数任何临床上重要变化(包括肝功能检验)，血液学和尿分析。这些研究包括分析(1)从基线平均变化和(2)符合从基线变化潜在临床意义标准患者比例。来自52-周开放研究结果与来自安慰剂-对照研究发现一致。
ECG
VIIBRYD没有伴随对ECG参数，包括QT，QTc，PR和QRS间期有任何临床上重要影响，或有任何心律失常潜能。在一项彻底QTc研究在剂量与食物达80mg每天和在安慰剂-对照研究中评价ECGs[见药效动力学(12.2)]。
生命征象
在安慰剂-对照研究中测量VIIBRYD对生命征象，包括收缩和舒张血压和心律不伴随任何临床上重要影响。这些研究包括分析(1)从基线变化，和(2)符合对从基线潜在临床意义变化标准患者比例。Results 来自一项52-周开放研究结果与来自安慰剂-对照研究发现一致。
体重
在8-周，安慰剂-对照研究中当用从基线平均变化测量VIIBRYD对体重没有影响。VIIBRYD组中体重平均变化为+0.16kg和在安慰剂组为+0.18 kg。VIIBRYD组体重增量 ≥7%患者比例为0.9%和安慰剂组为1.2%。VIIBRYD组中体重减低≥ 7%患者比例为1.4%和安慰剂组为1.4%。
临床研究中观察到的其它不良反应
下面列出不包括反应：1)在以前表或说明书任何处早已列出，2)其药物原因偏远，3) 其性质一般不提供信息，4)被认为没有临床意义，或5) 其发生率等于或低于安慰剂。
反应按机体系统，按照以下定义分类：常见不良反应是发在至少1/100患者；不常见不良反应是发生在1/100至1/1000患者；罕见反应是发生少于1/1000患者：
心脏疾患：不常见：室性期外收缩
眼疾患：常见：视力模糊，干眼；不常见：白内障
一般疾患：不常见：感觉异常
代谢和营养疾患：常见：食欲减退
神经系统：常见：镇静，偏头痛；不常见：味觉障碍
精神疾患：不常见：惊恐发作，躁狂
肾和泌尿疾患：不常见：尿频
皮肤和皮下组织疾患：常见：多汗症，夜汗
7药物相互作用
7.1中枢神经系统(CNS)-活性药物
尚未系统评价VIIBRYD与其它CNS-活性药物联用的风险。因此，慎用VIIBRYD与其它CNS-活性药物联用处方。
单胺氧化酶抑制剂(MAOI)
在使用MAOIs或最近曾终止用MAOI和开始用药理学性质与VIIBRYD相似的抗抑郁药(s)(如SSRIs)的患者，或开始用MAOI前最近曾终止SSRI治疗的患者有些可能发生严重或致命不良反应。不要处方VIIBRYD同时与一种MAOI，或终止或开始用一种MAOI的14天内[见禁忌证(4.1)]。
5-羟色胺活性药物
根据VIIBRYD的作用机制和5-羟色胺毒性潜能，也称为5-羟色胺综合征，建议慎用VIIBRYD与其它可能影响5-羟色胺活性神经递质系统(如，MAOI，SSRIs，SNRIs，曲坦类，丁螺环酮，曲马多，和色氨酸产品等)药物共同给药[见警告和注意事项(5.2)]。
7.2干扰止血药物(如，非甾体抗炎药[NSAIDs]，阿司匹林，和华法林[Warfarin])
在止血中血小板释放5-羟色胺起重要作用。病例对照和队列设计的流行病学研究曾显示使用干扰5-羟色胺再摄取精神病药物和上胃肠道出血发生间的关联。这些研究还曾显示同时使用NSAID或阿司匹林可能加强这种出血风险。曾报道当SSRIs和SNRIs与华法林同时给药改变抗凝作用，包括增加出血。接受华法林治疗患者当VIIBRYD开始或终止时应仔细监视[见异常出血(5.4)]。
7.3其它药物影响维拉佐酮的潜能
图1.其它药物对维拉佐酮药代动力学的影响
CYP3A4抑制剂
维拉佐酮的主要消除途径是通过CYP3A4代谢。同时使用VIIBRYD和CYP3A4的强抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole])可能增加维拉佐酮血浆浓度接近50%(见图1)。如与一种强CYP3A4抑制剂共同给药，VIIBRYD剂量应被减低至20mg。与中度CYP3A4抑制剂(如，红霉素)共同给药时，对不能耐受不良事件患者VIIBRYD剂量应被减低至20mg。当VIIBRYD与轻度CYP3A4抑制剂(如，西咪替丁[cimetidine])共同给药时建议无需调整剂量。
CYP3A4的诱导剂
VIIBRYD与CYP3A4的诱导剂同时使用时有减低维拉佐酮全身暴露潜能。但是，尚未评价CYP3A4诱导剂对维拉佐酮血浆浓度的影响。
其它CYP酶的抑制剂
VIIBRYD与CYP2C19和CYP2D6抑制剂同时给药预计不改变维拉佐酮血浆浓度。这些同工型是维拉佐酮代谢的次要消除途径。体外研究曾显示CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9和CYP2E1对维拉佐酮代谢有小贡献。
7.4维拉佐酮影响其它药物的潜能
被代谢药物CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4或CYP2C19。
VIIBRYD与CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4，或CYP2D6底物共同给药不会导致CYP底物的浓度临床意义变化。在健康受试者中的一项研究发现VIIBRYD(20mg/day共8-10天)对咖啡因[caffeine]，氟比洛芬[flurbiprofen]，硝苯地平[nifedipine]或异喹胍[debrisoquine]，分别为CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4，和CYP2D6的探针的药代动力学没有影响。VIIBRYD与美芬妥英[mephenytoin]共同给予健康受试者导致美芬妥英生物转化小增加(11%)，提示次要诱导CYP2C19。体外研究曾显示VIIBRYD是一种中度CYP2C19和CYP2D6抑制剂。
被CYP2C8代谢药物
VIIBRYD与CYP2C8底物共同给药可能导致其它药物的浓度增加。体外研究提示VIIBRYD可能抑制CYP2C8底物的生物转化。尚未在体内测试VIIBRYD对CYP2C8活性的影响。
CYP同工型的诱导作用
在培养人肝细胞体外研究中VIIBRYD不诱导CYP1A1，1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6，2E1，3A4或3A5。维拉佐酮的慢性给药不会诱导被这些主要CYP同工型代谢药物的代谢。
7.5与血浆蛋白高度结合的药物
尚未评价维拉佐酮和其它高度蛋白结合药物间相互作用。因为维拉佐酮与血浆蛋白高度结合，给予VIIBRYD至一例正在服用高度蛋白结合的另一药物患者可能引起其它药物游离浓度增高。
8特殊人群中的使用
8.1 妊娠
致畸胎作用
妊娠类别C
在大鼠中维拉佐酮引起某些发育毒性，但在大鼠或兔不是致畸胎性。在妊娠妇女中没有VIIBRYD的适当和对照良好研究。当正在用VIIBRYD治疗妊娠妇女，仔细考虑治疗的潜在效益是否大于潜在风险。
当维拉佐酮在器官形成期分别口服剂量达200和36mg/kg/day,给予妊娠大鼠或兔未观察到致畸胎作用。大鼠和兔中这些剂量在mg/平方米基础上分别是推荐人用最大剂量(MRHD)40mg的48和17倍。大鼠和兔在这些剂量胎畜体重增量都减少，和骨骼骨化延缓；在大鼠MRHD剂量达10倍或在兔中MRHD达4倍均未观察到这些效应。
当维拉佐酮在器官形成期和贯穿妊娠和l哺乳始终被给予妊娠大鼠口服剂量MRHD的30倍，活生产幼崽数减少。早期新生畜死亡率增加，而生存幼崽体重减轻，成熟延缓，和成年畜生育力减低。在这个剂量有些母畜毒性。在6倍MRHD时未见这些效应。
无致畸胎作用
在妊娠末三个月晚期新生儿暴露于5-羟色胺活性抗抑郁药曾发生并发症需要延住院，呼吸支持，和灌食，这类合并症可能在分娩后立即发生。报道的临床发现包括呼吸窘迫，紫绀，呼吸困难，癫痫发作，体温不稳定，进食困难，第葡萄糖血症，张力减退,张力亢进，反射亢进，震颤，神经过敏，易怒，和持续哭闹。这些特点与或5-羟色胺活性抗抑郁药的直接毒性反应或可能药物终止综合征一致。应注意到有些病例临床相符合5-羟色胺综合征[见警告和注意事项(5.2)]。
8.2生产和分娩
不清楚VIIBRYD在人中对生产和分娩的影响。只有潜在获益大于潜在风险才应在生产和分娩时使用VIIBRYD。
8.3哺乳母亲
维拉佐酮排泄致哺乳大鼠乳汁。不知道VIIBRYD在人中对哺乳和护理的影响。用VIIBRYD治疗妇女应考虑只有潜在获益大于儿童的潜在风险才应哺乳。
8.4儿童使用
尚未在患儿中进行VIIBRYD的临床研究；所以，尚未确定VIIBRYD在患儿人群的安全性和有效性。VIIBRYD未被批准在患儿中使用[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
8.5老年人使用
建议无需根据年龄调整剂量(见图2)。来自单剂量(20 mg)药代动力学研究的结果在老年(>65岁)相比年轻 (24-55岁)受试者显示药代动力学在两年龄组一般相似。
在临床研究中2177例用VIIBRYD患者中37例(1.7%)是65岁或以上，和272例(12.5%)是55致64岁。不能除外某些老年个体更高灵敏度[见剂量和给药方法(2.3)]。
5-羟色胺活性抗抑郁药在老年患者中曾伴随临床意义的低钠血症病例，可能对此不良事件风险更大[见警告和注意事项(5.7)]。
8.6肝受损
维拉佐酮主要是通过肝代谢消除。在轻和中度肝受损，无需调整剂量(见图2)。在严重肝受损患者中尚未研究VIIBRYD[见剂量和给药方法(2.3)]。
8.7肾受损
在轻，中，和重肾受损, 无需调整剂量(见下面图2) [见剂量和给药方法(2.3)]。
8.8 性别影响
在对体重调整后，男性和女性全身暴露相似(见图2).
资料显示对老年受试者(>65岁)是相对于较年轻受试者 (24-55岁)
资料显示对女性受试者是相对于男性受试者
资料显示对肾和肝受损是分别相对于正常肾和肝功能。
图2.内在因素对维拉佐酮药代动力学的影响
9药物滥用和依赖性
9.1 管制物质
VIIBRYD不是管制物质。
9.2滥用和依赖性
在动物中曾系统地研究VIIBRYD和未证实滥用或依赖性潜能。而在人中尚未对VIIBRYD系统研究滥用潜能，在临床研究中没有寻找-药物行为提示性证据。但是，在临床经验基础上不可能预测哪一种CNS活性药物一旦上市将被误用，转用，和/或滥用的程度。因此，医生应仔细评价患者滥用药物史和严密追踪这类患者，观察他们VIIBRYD误用或滥用的征象(如，发生耐受性，寻找-药物行为，增加剂量)。
10药物过量
10.1人经验
关于人用VIIBRYD药物过量临床经验有限。4例患者和1例患儿经受过量VIIBRYD；所有恢复。在临床试验中观察到伴随VIIBRYD过量剂量200-280mg不良反应包括5-羟色胺综合征，昏睡，坐立不安，幻觉，和迷失方向。
10.2 过量的处理
咨询经认证的中毒控制中心更新至今的指导原则和建议。医生桌面参考手册®(PDR)列出经认证的中毒控制中心电话。已知对维拉佐酮无特异性抗毒药。在过量情况中，提供支持疗法，包括严密医学监督和监视。治疗应由任何药物过量处理中所用一般措施。考虑到多药过量的可能性。保证适当气道，和通气。监视心律和生命征象。还建议用一般支持和对症措施。如需要时，可考虑在洗胃用大口径适当保护呼吸道口胃管。尚未研究通过透析去除维拉佐酮；但是，维拉佐酮的高分布容积提示透析将不能有效减低维拉佐酮血浆浓度。
11一般描述
为口服给药的VIIBRYD片含多形IV盐酸维拉佐酮，一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和5HT1A受体部分激动剂。
盐酸维拉佐酮是2-benzofurancarboxamide,5-[4-[4-(5-cyano-1H-indol-3-yl)butyl]-1-piperazinyl]-,hydrochloride (1:1)。其分子量为477.99。结构式为：
除了活性成分，VIIBRYD片含乳糖一水化物，微晶纤维素，硬脂酸镁，胶态二氧化硅，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇，滑石粉，FD&C蓝#1(仅40mg)，FD&C黄#6(仅20 mg)和FD&C红#40 (仅10mg)。
12临床药理学
12.1 作用机制
维拉佐酮抗抑郁作用的机制未完全了解但被认为与它在CNS中通过选择性抑制5-羟色胺再摄取的5-羟色胺能活性增加有关。维拉佐酮也是5-羟色胺能5-HT1A受体的部分激动剂，然而，不知道对5-羟色胺传递的净结果和它在维拉佐酮抗抑郁中的作用。
12.2 药效动力学
维拉佐酮与5-羟色胺再摄取位点高亲和力结合(Ki= 0.1 nM)，但与去甲肾上腺素(Ki=56 nM)或多巴胺(Ki=37nM)再摄取位点没有高亲和力。维拉佐酮强和选择性地抑制5-羟色胺再摄取(IC50= 1.6nM)。维拉佐酮还高亲和力与5-HT1A受体结合(IC50=2.1 nM)和是5-HT1A受体部分激动剂。
彻底QT研究：用VIIBRYD治疗不延长QTc间期。在一项随机化，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400mg)，平行组，彻底QTc研究在157例健康受试者中评价维拉佐酮(20，40，60，和80mg)对QTc间期的影响。研究证实检测小影响能力。对安慰剂-调整，基线校正QTc间期90%可信区间最大上限是低于10msec，根据个体校正方法(QTcI)。这是低于临床担忧阈值。但是，不知道80 mg是否适于代表高临床暴露情况。
12.3 药代动力学
维拉佐酮活性主要是由于母药。维拉佐酮(5 mg – 80mg)的药代动力学是呈剂量正比例。从单剂量数据可预测维拉佐酮的蓄积，不随剂量变化，和约3天达到稳态。维拉佐酮的消除主要通过肝代谢末端半衰期接近25小时。在稳态时，在进食条件下每天给予VIIBRYD40 mg，平均Cmax值为156 ng/mL，和平均AUC(0-24小时)值为1645 ng•h/mL。
吸收
给药后维拉佐酮浓度峰在中位4-5小时(Tmax)和以末端半衰期接近25小时下降。与食物维拉佐酮的绝对生物利用度是72%。与食物(高脂或便餐)给予VIIBRYD增加口服生物利用度(Cmax增加接近147-160%，和AUC增加接近64-85%)。
VIIBRYD与乙醇或与质子泵抑制剂(泮托拉唑[pantoprazole])共同给药不影响维拉佐酮吸收速率和程度[见药物相互作用(7.3，图1)]。此外，维拉佐酮的Tmax不被或末端消除速率也不被与泮托拉唑或乙醇共同给药改变。
如摄取7小时内发生呕吐吸收减低接近25%；无需补充剂量。
分布
维拉佐酮被广泛分布和接近96-99%蛋白结合。
代谢和消除
VIIBRYD是通过CYP和非-CYP途径(可能被羧酸酯酶)被广泛代谢，只有1%剂量在尿中被回收和2%剂量在粪中以未变化维拉佐酮回收。在CYP途径代谢中主要由CYP3A4负责，次要来自CYP2C19和CYP2D6。用人微粒体和人肝细胞体外研究表明维拉佐酮不会抑制或诱导其它CYP(除了CYP2C8)底物的代谢；和用对CYP2C19，2D6和3A4探针底物体内研究显示维拉佐酮不改变探针底物的药代动力学。但是，一项用对CYP2C19探针底物体内研究显示CYP2C19的次要诱导作用。CYP3A4的强抑制剂(如，酮康唑)可减低维拉佐酮的体内代谢和增加暴露。相反，CYP3A4的诱导剂可降低维拉佐酮暴露[见药物相互作用(7.3)]。
存在轻度或中度肾受损，或轻度或中度肝受损不影响维拉佐酮的表观清除率。
13非临床毒理学
13.1癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在B6C3F1小鼠和Wistar大鼠进行致癌性研究分别口服给予维拉佐酮剂量直至135和150mg/kg/day共2年。这些剂量按mg/平方米基础上分别接近推荐人用最大剂量(MRHD)40 mg的16.5和36倍。
小鼠雄性中在MRHD的16.5倍时肝细胞癌发生率增加；在MRHD的5.5倍时未观察到此发现。在雌性在推荐人用剂量MRHD的5.5和16.5倍恶性乳腺肿瘤发生率数字上增加，在MRHD的16.5倍有统计意义。在1.8倍时未观察到此发现。维拉佐酮在MRHD的5.5和33倍2-周研究中观察到催乳激素水平升高。已知在啮齿类中催乳激素水平增加引起乳腺肿瘤。
在大鼠研究中，任何性别在剂量达MRHD的36倍时维拉佐酮无致癌性。
突变发生
在体外细菌回复突变试验(Ames试验)中维拉佐酮无致突变性。在体外V79/HGRPT哺乳动物细胞正向突变试验维拉佐酮是阴性。在两项体外哺乳动物细胞染色体畸变分析维拉佐酮是致染色体断裂的。但是，维拉佐酮在体内大鼠骨髓染色体畸变分析和微核试验两项对致染色体断裂都是阴性。维拉佐酮在大鼠中体内/体外程序外DNA合成试验也是阴性。
生育力受损
大鼠用维拉佐酮处理在剂量125 mg/kg，是推荐人用最大剂量(MRHD)mg/平方米基础40mg的30倍引起雄性生育力损伤对雌性生育力无影响。未观察MRHD的6倍时雄性生育力损伤。
14临床研究
在重抑郁症MDD符合美国精神疾病诊断与统计手册[Diagnostic和Statistical Manual of MentalDisorders,DSM-IV-TR]标准患者的两项8周，多中心，随机，双盲，安慰剂-对照研究在成年中(18-70岁)确定VIIBRYD作为对重度抑郁症的疗效，在这些研究中，在2周期间调整剂量至随食物剂量40mg VIIBRYD (n=436)或安慰剂(n =433)每天1次。当用Montgomery-Asberg抑郁定量计分(MADRS)总评分从基线至第8周从基线的平均变化测量VIIBRYD在改善抑郁症状中优于安慰剂。基于年龄(有少数患者超过65岁)，性别，和种族各子组人群检查未揭示任何明确反应性差别的证据。
16如何供应/贮藏和处置
16.1 如何供应
VIIBRYD(盐酸维拉佐酮)片按以下规格供应：
10 mg，粉红色，椭圆形片，一侧凹有10
75838-110-30：30-片瓶；75838-110-90：90-片瓶；75838-110-52：500-片瓶；75838-110-12：10泡卡各含10片(HUD)
20 mg，橙色，椭圆形片，一侧凹有20；75838-120-30：30-片瓶；75838-120-90：90-片瓶；75838-120-52：500-片瓶；75838-120-12：10泡卡各含10片(HUD)
40 mg，蓝色，椭圆形片，一侧凹有40；75838-140-30：30-片瓶；75838-140-90：90-片瓶；75838-140-52：500-片瓶；75838-140-12：10泡卡各含10片(HUD)
患者药片盒：75838-179-30：泡卡含30片；10 mg，粉红色，椭圆片，一侧凹有10：7片20 mg，橙色，椭圆，一侧凹有20：7片40 mg，蓝色，椭圆，一侧凹有40：16片
16.2 贮藏
VIIBRYD(盐酸维拉佐酮)片应贮藏在25°C(77°F)外出时允许至15°C - 30°C(59°F -86°F)[见美国药典控制室温]。