Ofev(nintedanib)使用说明书2014年第一版
批准日期： 2014年10月15日；公司：勃林格殷格翰制药公司
FDA药品评价和研究中心药物评价II室副主任说：“对有特发性肺纤维化患者，一种严重 ，慢性肺病，Ofev的批准扩展提供一种可得到新的治疗选择” 。“提供卫生保健专业人员和患者有另外的治疗选择有助于能够根据患者需求决定适当医护”。本品快速通道，优先审评，孤儿产品，和突破性治疗指定。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/205832s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用OFEV 所需所有资料。请参阅OFEV完整处方资料。
OFEV®(nintedanib)胶囊，为口服使用
美国初次批准：2014
适应证和用途
OFEV是一种激酶抑制剂适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。(1)
剂量和给药方法
⑴ 推荐剂量：150 mg每天2次间隔约12小时与食物服用。(2.2)
⑵ 考虑暂时剂量减低至100 mg，治疗中断，或终止为处理不良反应。(2.3，5.1，5.2，6)
⑶ 治疗前，进行肝功能检验。(2.1，5.1)
剂型和规格
胶囊：150 mg和100 mg(3)
禁忌证
无
警告和注意事项
⑴ 肝酶升高：用OFEV曾发生ALT，AST，和胆红素升高。治疗前和期间监视ALT，AST，和胆红素。可能需要暂时减低剂量或终止。(2.1，5.1)
⑵ 胃肠道疾病：用OFEV曾发生腹泻，恶心，和呕吐。第一个征象用充分水化和止泻药(如，洛哌丁胺[loperamide])或抗吐药治疗患者。如尽管对症治疗严重腹泻，恶心，或呕吐持续终止OFEV。(5.2)
⑶ 胚胎胎儿毒性：应劝告育龄妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠。(5.3)
⑷ 曾报道动脉血栓栓塞事件。当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。(5.4)
⑸ 曾报道出血事件。只有已知出血风险患者期望获益胜过潜在风险时使用FEV。(5.5)
⑹ 曾报道胃肠道穿孔。最近腹部手术治疗患者谨慎使用OFEV。发生胃肠道穿孔患者终止OFEV。只有有已知胃肠道穿孔风险如期望获益胜过潜在风险才使用OFEV。(5.6)
不良反应
最常见不良反应(≥5%)是：腹泻，恶心，腹痛，呕吐，肝酶升高，食欲减退，头痛，体重减轻，和高血压。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系勃林格殷格翰制药公司电话(800)542-6257或(800)459-9906TTY或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
P-gp和CYP3A4抑制剂共同给药可能增加nintedanib暴露。密切监视患者对OFEV耐受性。(7.1)
特殊人群中使用
⑴ 哺乳母亲：终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲重要性。(8.3)
⑵ 肝受损：对有轻度肝受损患者监视不良反应和需要时考虑调整剂量或终止OFEV。有中度或严重肝受损患者中不建议使用OFEV。(8.6，12.3)
⑶ 肾受损：未曾在有严重肾受损和肾病终末期患者研究OFEV的安全性和疗效。(8.7，12.3)
⑷ 吸烟者：曾注意到吸烟者减低暴露可能改变OFEV疗效图形。(8.8)
完整处方资料
1 适应证和用途
OFEV是适用为特发性肺纤维化(IPF)的治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 OFEV给予前检验
用OFEV开始治疗前进行肝功能检验[见警告和注意事项(5.1)]。
2.2 推荐剂量
OFEV的推荐剂量是150 mg每天2次给予间隔约12小时。
OFEV胶囊应与食物服用[见临床药理学(12.3)]和用液体整吞。因为苦味不应咀嚼或压碎OFEV胶囊。不知道胶囊被咀嚼或压碎对nintedanib药代动力学的影响。
如丢失一剂OFEV，应在下一次时间表服用下一剂。劝告患者不要弥补丢失剂量。不要超过推荐的最大每天剂量300 mg。
2.3 由于不良反应剂量调整
除了对症治疗，如适用，OFEV不良反应的处理可能需要减低剂量或暂时中断直至特异性不良反应解决至允许继续治疗的水平。OFEV治疗可在完全剂量恢复(150 mg每天2次)，或在减低剂量(100 mg每天2次)，随后可增加至完整剂量。如一例患者不能耐受100 mg每天2次，终止用OFEV治疗[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.4，5.6)和不良反应(6.1)]。
对肝酶升高可能需要剂量调整或中断。对天门冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)正常上限(ULN)> 3倍至<5倍无严重肝损伤征象，中断治疗或减低OFEV至100 mg每天2次。一旦肝酶已恢复至基线值，可能在减低剂量(100 mg每天2次)再次引人用OFEV治疗，随后可增加至完整剂量(150 mg每天2次)[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。对AST或ALT升高ULN >5 倍或>3倍ULN与严重肝损伤特征或症状终止OFEV。
3 剂型和规格
150 mg胶囊：棕色，不透明 ，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志和"150"。
100 mg胶囊：桃色，不透明 ，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志和"100"。
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
5.1 肝酶升高
未曾在有中度(Child Pugh B)或严重(Child Pugh C)肝受损患者中研究OFEV的安全性和疗效。在有中度或严重肝受损患者建议不用OFEV治疗[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
在临床试验中，给予OFEV伴随肝酶升高(ALT，AST，ALKP，GGT)。随剂量调整或中断肝酶增加是可逆和不伴随肝损伤临床特征或症状。有ALT和/或AST升高大多数(94%)患者已升高< 5倍ULN。给予OFEV还伴随胆红素升高。有胆红素升高患者大多数(95%)已升高<2倍ULN[见特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
用OFEV治疗前进行肝功能检验(ALT，AST，和胆红素)，每月共3个月，和其后每3个月，和临床上指示时。对肝酶升高可能需要调整剂量或中断[见剂量和给药方法(2.1，2.3)]。
5.2 胃肠道疾病
腹泻 用OFEV和安慰剂治疗患者，腹泻是报道的最频胃肠道事件分别62%相比较18%[见不良反应(6.1)]。在大多数患者中，事件为轻至中度强度和发生在治疗头3个月内。在用OFEV治疗患者11%与安慰剂治疗患者0比较腹泻导致永久剂量减低。腹泻导致5%患者终止OFEV与之比较安慰剂治疗患者<1%。
有腹泻不良反应患者可能需要剂量调整或治疗中断。在第一征象时用适当水化和止泻药物(如，洛哌丁胺)治疗腹泻，和如腹泻继续考虑中断治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。可能在完整剂量(150 mg每天2次)恢复OFEV治疗，或在减低剂量(100 mg每天2次)恢复随后可增加至完整剂量。如腹泻尽管对症治疗持续严重，终止用OFEV治疗。
恶心和呕吐 用OFEV和安慰剂治疗患者分别报道恶心24%相比7%和报道呕吐12%相比3%[见不良反应(6.1)]。在大多数患者中，这些事件是轻至中度强度。恶心导致2% OFEV患者终止。呕吐导致1%患者终止OFEV。
对恶心或呕吐持续尽管支持适当医护包括镇-吐治疗，可能需要剂量减低或治疗中断[见剂量和给药方法(2.3)]。OFEV治疗可能在完整剂量恢复(150 mg每天2次)，或在减低剂量恢复 (100 mg每天2次)，随后可能增加至完整剂量。如严重恶心或呕吐没有解决，终止治疗用OFEV。
5.3 胚胎胎儿毒性
当OFEV给予一例妊娠妇女可能致胎儿危害。在大鼠和兔中在小于和接近在成年中最大推荐人剂量(MRHD)5倍(在AUC基础上大鼠和兔在口服剂量分别)Nintedanib是致畸胎性和致胚胎胎儿死亡。如在妊娠期间使用OFEV，或如在服用OFEV时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。育龄妇女应被忠告接受用OFEV治疗时避免成为妊娠和治疗期间和末次剂量OFEV后至少3个月使用适当避孕[见特殊人群中使用(8.1)]。
5.4 动脉血栓栓塞事件
服用OFEV患者曾报道动脉血栓栓塞事件。在临床试验中，用OFEV治疗患者报道动脉血栓栓塞事件2.5%和安慰剂治疗患者0.8%。心肌梗死是动脉血栓栓塞事件最常见不良反应，OFEV-治疗患者发生1.5%与之比较安慰剂治疗患者0.4%。
当治疗患者处于较高心血管风险包括已知冠状动脉疾病谨慎使用。发生急性心肌梗死特征或症状患者中考虑中断治疗。
5.5 出血的风险
根据作用机制(VEGFR抑制作用)，OFEV可能增加出血的风险。在临床试验中，用OFEV治疗患者报道出血事件10%和用安慰剂治疗患者7%。
只有已知出血的风险患者如期望获益胜过潜在风险才使用OFEV。
5.6 胃肠道穿孔
根据作用机制，OFEV可能增加胃肠道穿孔风险。在临床试验中，用OFEV治疗患者报道胃肠道穿孔0.3%与之比较安慰剂治疗患者0例。
最近有腹部手术治疗患者谨慎使用。发生胃肠道穿孔患者终止OFEV治疗。只有已知胃肠道穿孔患者如期望获益胜过潜在风险才使用。
6 不良反应
在说明书其他节内更详细讨论以下不良反应：
● 肝酶和胆红素升高[见警告和注意事项(5.1)]
● 胃肠道疾病[见警告和注意事项(5.2)]
● 胚胎胎儿毒性[见警告和注意事项(5.3)]
● 动脉血栓栓塞事件[见警告和注意事项(5.4)]
● 出血的风险[见警告和注意事项(5.5)]
● 胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在临床试验中在超过1000例特发性肺纤维化[IPF]患者与超过200例患者暴露于OFEV共2年以上评价OFEV的安全性。
在三项随机化，双盲，安慰剂-对照，52-周试验中研究OFEV。在2期(研究1)和3期(研究2和3)试验，723例有IPF患者接受OFEV 150 mg每天2次和508例患者接受安慰剂。对用OFEV治疗患者和11个月对用安慰剂治疗患者暴露的中位时间是10个月。受试者年龄范围从42至89岁(中位年龄67岁)。大多数患者是男性(79%)和高加索人(60%)。
用OFEV治疗患者中最频报道严重不良反应，较多于安慰剂，是气管炎(1.2%相比0.8%)和心肌梗死(1.5%相比0.4%)。用OFEV治疗患者最常见不良事件导致死亡，较多于安慰剂是肺炎(0.7%相比0.6%)，肺恶性肿瘤(0.3%相比0%)，和心肌梗死(0.3%相比0.2%)。OFEV-治疗患者报道预先确定的主要不良心血管事件类别(MACE)包括心肌梗死，致死性事件0.6%和安慰剂治疗患者1.8%。
OFEV-治疗患者16%被报道不良反应导致永久剂量减低和安慰剂治疗患者1%。用OFEV治疗患者最频不良反应导致永久剂量减低为腹泻(11%)。
OFEV-治疗患者21%报道不良反应导致终止和安慰剂治疗患者15%。OFEV-治疗患者中导致终止的最频不良反应是腹泻(5%)，恶心(2%)，和食欲减退(2%)。
表1中列出最常见发生率≥5%和OFEV比安慰剂治疗组更频不良反应。
此外，用OFEV治疗患者报道甲状腺功能减退症，较多于安慰剂(1.1%相比0.6%)。
7 药物相互作用
7.1 P-糖蛋白(P-gp)和CYP3A4抑制剂和诱导剂
Nintedanib是P-gp和，至次要程度，CYP3A4的底物[见临床药理学(12.3)]。与口服剂量的一种P-gp和CYP3A4抑制剂，酮康唑[ketoconazole]共同给药，对nintedanib暴露增加60%。OFEV与P-gp和CYP3A4抑制剂同时使用(如，红霉素[erythromycin])对nintedanib暴露可能增加[见临床药理学(12.3)]。在这类情况中，应严密监视患者OFEV耐受性。不良反应的处理可能需要中断，剂量减低，或终止用OFEV治疗[见剂量和给药方法(2.3)]。
与口服剂量一种P-gp和CYP3A4诱导剂共同给药，利福平[rifampicin]，对nintedanib暴露减低50%。OFEV应避免与P-gp和CYP3A4诱导剂的同时使用(如，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英钠[phenytoin]，和圣约翰草[St. John’s wort])因为这些药物可能减低对nintedanib的暴露[见临床药理学(12.3)]。
7.2 抗凝血药
Nintedanib是一种VEGFR抑制剂，和可能增加出血的风险。对完全抗凝治疗密切监视患者出血和必要时调整抗凝治疗[见警告和注意事项(5.5)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.3)]
OFEV当给予妊娠妇女可能致胎儿危害。如妊娠期间使用OFEV，或如服用OFEV时患者 成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。应忠告接受用OFEV治疗育龄妇女避免妊娠。
在动物生殖毒性研究中，成年中最大推荐人用剂量(MRHD)(在一个血浆AUC基础上在大鼠和兔在产畜口服nintedanib剂量分别2.5和15 mg/kg/day)在大鼠和兔在小于和约5倍致胚胎胎儿死亡和致畸胎作用。畸形包括血管，泌尿生殖，和骨骼系统异常。血管异常包括丢失或增加主要血管。骨骼异常包括胸，腰和尾脊椎骨异常(如，半椎体，丢失，或不对称骨化)，肋骨(双歧或融合)，和胸骨(融合，分裂，或单边骨化)。在有些胎儿中，在泌尿生殖系统中丢失器官。在兔中，观察到胎儿性比值显著变化(雌:雄比值约71%:29%)在成年MRHD约15倍(在AUC基础上为产畜口服剂量60 mg/kg/day)。在产后头4天当母畜暴露小于MRHD(在AUC基础上在产畜 口服剂量10 mg/kg/day)，Nintedanib减低产后大鼠幼崽活力。
8.3 哺乳母亲
Nintedanib和/或其代谢物被排泄至哺乳大鼠乳汁。哺乳大鼠乳汁和血浆有相似浓度的 nintedanib和其代谢物。Nintedanib和/或其代谢物可能排泄至人乳汁。没有OFEV对喂乳婴儿的影响的人研究。因为哺乳婴儿来自OFEV严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。
8.5 老年人使用
在OFEV的2和3期临床研究受试者总数中60.8%是65和以上，而16.3%是75和以上。在3期研究中，未观察到65和以上受试者和较年轻受试者间未观察到有效性总体差别；未观察到65和以上或75和以上受试者和较年轻受试者间安全性中总体差别，但不能除外有些老年个体敏感性较大。
8.6 肝受损
Nintedanib是主要地通过胆/粪排泄(>90%)消除[见临床药理学(12.3)]。没有专门在有肝受损患者进行药代动力学(PK)研究。对with 轻度肝受损(Child Pugh A) 患者监视不良反应和需要时考虑调整剂量或终止OFEV。在有肝受损被分类为Child Pugh B或C患者未曾进行nintedanib的安全性和疗效研究。因此，不建议用OFEV治疗有中度(Child Pugh B)和严重(Child Pugh C)肝受损患者[见警告和注意事项(5.1)]。
8.7 肾受损
根据一项单次-剂量研究，通过肾被排泄nintedanib小于总剂量的1%[见临床药理学(12.3)]。在有轻至中度肾受损患者无需调整起始剂量。未曾在有严重肾受损(<30 mL/min CrCl)和肾病终末期患者研究nintedanib 的安全性，疗效，和药代动力学。
8.8 吸烟者
吸烟伴随对OFEV暴露减低[见临床药理学(12.3)]，可能改变OFEV疗效图形。用OFEV治疗前鼓励患者停止吸烟和当使用OFEV避免吸烟。
10 药物过量
在试验中，1例患者意外地暴露于剂量600 mg每天总共21天。发生一个非-严重不良事件(鼻咽炎)和在不正确给药阶段解决，没有其他报道的事件发作。在肿瘤学研究报道2例患者过量被暴露于最大600 mg每天2次共直至8天。报道的良事件是与存在的OFEV安全性图形一致。两例患者恢复。在过量病例中，中断治疗和适宜时开始一般支持措施。
11 一般描述
OFEV胶囊含nintedanib，一种激酶抑制剂[见作用机制(12.1)]。Nintedanib以乙磺酸钠盐(乙磺酸盐)存在，化学名1H-Indole-6-carboxylic acid，2,3dihydro-3-[[[4-[methyl[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene]-2-oxo-,methyl ester，(3Z)-，ethanesulfonate(1:1).
Nintedanib乙磺酸盐是一种亮黄色粉有经验式C31H33N5O4•C2H6O3S和分子量649.76 g/mol。
为口服给予OFEV胶囊可得到2个剂量强度含100 mg或150 mg的nintedanib(分别等同于120.40 mg或180.60 mg nintedanib乙磺酸钠盐)。OFEV的无活性成如下：填充材料：甘油三酯，硬脂肪，卵磷脂。胶囊壳：明胶，甘油，氧化钛e，氧化铁红，黄色三氧化二铁，黑色墨汁。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Nintedanib是一种小分子抑制多种受体酪氨酸激酶(RTKs)和非-受体酪氨酸激酶(nRTKs). Nintedanib抑制以下RTKs：血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α和β，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-3，血管内皮生长因子受体(VEGFR)1-3，和Fms-样酪氨酸激酶-3(FLT3)。它们之中，FGFR，PDGFR，和VEGFR与特发性肺纤维化[IPF]发病机制有牵连。Nintedanib与这些受体的腺苷三磷酸(ATP)结合囊竞争性结合和阻断代表IPF病理机制至关重要成纤维细胞增殖，迁移和转化的细胞内信号。此外，nintedanib抑制以下nRTKs：Lck，Lyn和Src激酶。不知道FLT3和nRTK抑制作用对IPF疗效的贡献。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项肾细胞癌患者研究中，记录QT/QTc测量和显示单次口服剂量200 mg nintedanib以及多次口服剂量200 mg nintedanib给予每天2次共15天不延长QTcF间期。
12.3 药代动力学
健康志愿者，有IPF患者，和癌症患者中nintedanib的PK性质相似。Nintedanib PK是线性。 随着剂量增加(剂量范围50至450 mg每天1次和150至300 mg每天2次)nintedanib暴露显示剂量正比例性。在有IPF患者中多次给药对AUC积蓄为1.76-倍。给药后一周实现稳态血浆浓度。Nintedanib谷浓度维持稳定一年以上。Nintedanib的PK中个体间变异性为中度至高(标准PK参数的变异系数范围30%至70%)，个体内变异性低至中度(变异系数低于40%)。
吸收
作为软明胶胶囊在进食条件下口给给药后约2至4小时Nintedanib到达最大血浆浓度。在健康志愿者中100 mg剂量的绝对生物利用度为4.7%(90% CI：3.62至6.08)。通过转运蛋白效应和实质上首过代谢吸收和生物利用度被减低。
在食物摄取后，与空腹条件给予比较nintedanib暴露增加约20%(90% CI：95.3%至152.5%)和吸收延迟(空腹中位tmax: 2.00小时; 进食: 3.98小时)，不管食物类型。
分布
Nintedanib遵循两相处置动力学。静脉输注后，观察到一个高分布容积大于机体总容量 (Vss：1050 L)。
Nintedanib在人血浆中体外蛋白结合是高，有结合分量97.8%。血清白蛋白被认为是主要的结合蛋白。Nintedanib优先分布在血浆有血与血浆比值0.87。
消除
在有特发性肺纤维化[IPF]患者中nintedanib的有效半衰期为9.5小时(gCV 31.9%)。静脉输注后血浆总清除率是高(CL：1390 mL/min；gCV 28.8%)。在口服后48小时内未变化药物的尿排泄约剂量的0.05%l和静脉给予后约剂量的1.4%；肾清除率为20 mL/min。
代谢
对nintedanib常见的代谢反应是被酯酶水解裂解导致游离酸部分BIBF 1202。BIBF 1202随后被UGT酶，称为UGT 1A1，UGT 1A7，UGT 1A8，和UGT 1A10葡萄糖醛酸化至BIBF 1202葡萄糖醛酸。Nintedanib只有次要程度生物转化是CYP通路组成，有CYP 3A4是牵连的主要酶。在人吸收，分布，代谢和消除研究中在血浆中没有检测到主要的CYP-依赖代谢物。在体外，CYP-依赖代谢占约5%与之比较酯裂解约25%。
排泄
口服给予[14C] nintedanib后药物相关放射性消除的主要途径是通过粪/胆排泄(剂量的93.4%)，和大多数OFEV是以BIBF 1202被排泄。肾排泄对总清除的贡献是低(剂量的0.65%)。在给药后4天内总回收被认为完全(above 90%以上)。
特殊人群
年龄，体重，和性别
根据群体PK分析，年龄和体重与nintedanib暴露相关。但是，它们对暴露影响不足于用剂量调整。性别对nintedanib暴露无影响。
肾受损
根据来自933例IPF患者数据的一项群体PK分析，轻度(CrCl：60至90 mL/min; n=399)或中度(CrCl：30至60 mL/min; n=116)肾受损不影响nintedanib的暴露。严重肾受损(CrCl低于30 mL/min)数据有限。
肝受损
没有在有肝受损患者中进行专门PK研究。因为nintedanib主要经胆/粪排泄(>90%)消除，肝受损可能增加血浆nintedanib浓度。临床研究排除AST或ALT大于ULN 1.5倍的患者。患者有总胆红素大于ULN 1.5倍也被排除。因此，对有轻度肝受损患者需要时监视不良反应和考虑剂量调整或终止OFEV。
吸烟者
在群体PK分析中，在当时吸烟者与以前-和从未-吸烟者比较nintedanib的暴露较低21%。影响不足充分以保证调整剂量。
药物相互作用研究
Nintedanib影响其他药物潜能
在一项多次给药研究中评价nintedanib共同给药对吡非尼酮[pirfenidone]AUC和Cmax的影响。Nintedanib对吡非尼酮的暴露没有影响。
在体外研究中，nintedanib被显示不是OATP-1B1，OATP-1B3，OATP-2B1，OCT-2，或MRP-2的抑制剂。体外研究还显示nintedanib对OCT-1，BCRP，和P-gp有弱抑制性潜能；这些发现被认为是低临床相关性。Nintedanib和其代谢物，BIBF 1202和BIBF 1202葡萄糖醛酸结合物，在体外不抑制或诱导CYP酶。
其他药物影响Nintedanib的潜能
Nintedanib是P-gp，至次要程度，CYP3A4的底物。在一项专门药物-药物相互作用研究中与P-gp和CYP3A4抑制剂，酮康唑，共同给药对nintedanib暴露基于AUC增加1.61-倍和基于Cmax为1.83-倍。在一项用P-gp和CYP3A4诱导剂，利福平药物-药物相互作用研究，与利福平共同给药与单独nintedanib给药比较，对nintedanib暴露基于AUC减低至50.3%和基于Cmax减低至60.3%。
根据一项在日本特发性肺纤维化[IPF]患者做多次给药研究，吡非尼酮共同给药与单独 nintedanib比较对nintedanib暴露基于AUC减低至68.3%和基于Cmax至59.2%。
Nintedanib显示一种pH-依赖溶解度图形，在酸性pH<3增加溶解度。但是，在临床试验中，与质子泵抑制剂或组胺H2拮抗剂共同给药没有影响nintedanib的暴露(谷浓度)。
在体外研究中，显示nintedanib不是OATP-1B1，OATP-1B3，OATP-2B1，OCT-2，MRP-2，或BCRP的底物。体外研究还显示nintedanib是OCT-1底物；这些发现被认为是低临床相关。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在大鼠和小鼠2年口服nintedanib致癌性研究未揭示致癌性潜能任何证据。在大鼠和小鼠Nintedanib剂量分别至10和30 mg/kg/day。这些剂量是在血浆药物AUC基础上人小于MRHD约 4倍。
在体外细菌回复突变试验，小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验，和体内大鼠微核试验，Nintedanib对遗传毒性为阴性。
在大鼠中，在暴露水平人MRHD(在AUC基础上口服剂量100 mg/kg/day)约3倍nintedanib减低雌性生育力。效应包括再吸收增加和植入后丢失，和妊娠指数减低。在大鼠和小鼠慢性毒性研究观察到卵巢黄体数和大小变化。只在暴露约等于MRHD(在AUC基础上口服剂量20 mg/kg/day)观察到有再吸收雌性数增加。在大鼠中在暴露水平约MRHD (在AUC 基础上口服剂量100 mg/kg/day)3 倍，Nintedanib对雄性生育力没有影响。
14 临床研究
曾在一项2期(研究1)和2项3期(研究2和3)，在1231例有特发性肺纤维化[IPF]患者中研究OFEV 的临床疗效。这些是随机化，双盲，安慰剂-对照研究比较用OFEV 150 mg每天2次与安慰剂治疗共52周。
研究2和3设计相同。研究1是非常相似设计。患者以3:2比值(对研究11:1)被随机化至或OFEV 150 mg或安慰剂每天2次共52周。研究1还包括其他治疗臂(50 mg每天，50 mg每天2次，和100 mg每天2次)没有进一步讨论。主要终点是用力肺活量(FVC)年下降率。至首次急性IPF加重时间是在研究2和3一个关键次要终点和在研究1一个次要终点。在所有研究中FVC预测百分率从基线变化和生存是另加次要终点。
患者被要求有特发性肺纤维化[IPF](ATS/ERS/JRS/ALAT标准)诊断共< 5年。诊断是根据放射学和，如适用，组织病理学确证集中审理。患者被要求是 ≥40 岁有预测的用力肺活量[FVC] ≥50%和预测的一氧化碳扩散容量(DLCO，对血红蛋白校正)30%至79%。患者有相关气道阻塞(即，预支气管扩张[pre-bronchodilator]FEV1/FVC< 0.7)或，研究者的选择，排除研究期间可能接受肺移植(正在被列入肺移植名单对纳入是可接受的)。研究排除ALT，AST，或胆红素ULN的>1.5倍患者，有已知出血风险或容易出血患者，接受全量抗凝治疗患者，和有近期心肌梗死或卒中病史患者。如他们在8周内接受其他研究治疗，硫唑嘌呤[azathioprine]，环磷酰胺[cyclophosphamide]，或环孢霉素A患者，或2周内n-乙酰半胱氨酸[n-acetyl cysteine]和泼尼松[prednisone](>15 mg/day或等同物) 也被排除进入这项试验。患者多数是高加索人(60%)或亚裔(30%)和男性(79%)。患者有均数年龄67岁和预测的均数FVC百分率 80%。
用力肺活量[FVC]年下降率
根据随机变异系数模型对性别，身高，和年龄校正，FVC(mL)年下降率证实接受OFEV患者与接受安慰剂患者比较统计显著减低。在所有 3项研究对FVC治疗效应一致。对各个研究结果见表2 。
图1显示对研究2两治疗组随时间从基线变化。当观察的均数FVC从基线变化对时间作图在贯穿至52周所有时间点两条曲线始终分开。对研究1和3见到相似图形。
图1研究2中观察的用力肺活量[FVC]随时间从基线均数(标准误SEM)变化(mL)。
预测的用力肺活量%从基线变化 图 2 展示研究2在52周时预测的FVC %从基线变化所有截断值的累积分布。在肺功能中所有类别下降，用OFEV比用安慰剂患者的比例下降较低。研究3显示相似结果。
图2 预测用力肺活量%[FVC]从基线至52周变化患者的累积分布(研究2)。* 垂直线表示≥0% 下降或≥10%下降。
至首次急性特发性肺纤维化[IPF]加重时间
急性特发性肺纤维化[IPF]加重被定义为在30天内发生不能解释的变坏或呼吸困难，在胸部x-线片上新弥漫性肺侵润，和/或新高-分辨计算机断层[CT]间质异与无气胸或胸腔积液，和排除另外原因。在研究2和3中裁决急性IPF加重。在研究1(研究者报告)和3(裁决)，跨越52周首次急性IPF加重的风险接受OFEV患者与安慰剂比较显著减低(危害比[HR]分别为：0.16，95% CI：0.04，0.71)和(HR:0.20，95% CI：0.07，0.56)。在研究2中(裁决)，治疗组间无差别(HR：0.55，95% CI：0.20，1.54)。
生存
在研究2和3中作为对支持主要终点(FVC)的探索性分析评价对OFEV与安慰剂比较生存。跨越研究时间和可得到的随访阶段评估所有原因死亡率，不管死亡原因和患者是否继续治疗。所有原因死亡率没有显示统计意义显著差别(见图3)。
图3研究2 和 3研究结束是在生命状态时所有原因死亡率的Kaplan-Meier估算值。
16 如何供应/贮存和处置
150 mg：棕色，不透明 ，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志l和"150"。被包装在HDPE瓶有防儿童密封，可得到如下： 60粒瓶 NDC：0597-0145-60
100 mg：桃色，不透明 ，椭圆形，软胶囊印有黑色勃林格殷格翰公司标志l和"100"。被包装在HDPE有防儿童密封，可得到如下： 60粒瓶 NDC：0597-0143-60
贮存
贮存杂25°C(77°F);外出允许至15°至30°C(59°至86°F)[见USP控制室温]。保护暴露至高湿度和避免过热。如重新包装，使用USP密封容器。保存防止儿童得到。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
肝酶和胆红素升高
忠告患者他们需要进行定期肝功能检验。劝告患者肝问题的任何症状(如，皮肤或眼睛转为黄色，尿呈暗或棕色(茶色)，胃右侧疼痛，出血或比正常更易瘀伤，嗜睡)立即报告[见警告和注意事项(5.1)]。
胃肠道疾病
告知患者接受OFEV患者最常报道发生的胃肠道事件是胃肠道疾病例如腹泻，恶心，和呕吐。忠告患者他们的卫生保健提供者可能建议水化，止泻药(如，洛哌丁胺)，或镇吐药治疗这些 副作用。可能需要暂时减低剂量或终止。指导患者在腹泻首次征象时或对任何严重或持久腹泻，恶心，或呕吐时联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)和不良反应(6.1)]。
妊娠
与患者商讨对妊娠计划和预防。忠告育龄女性对胎儿潜在危害和当接受用OFEV治疗避免成为妊娠。劝告告育龄女性在治疗期间，和服用末次剂量OFEV后至少3个月使用适当避孕，劝告女性患者如妊娠用OFEV治疗期间成为妊娠告知医生[见警告和注意事项(5.3)和特殊人群中使用(8.1)]。
动脉血栓栓塞事件
忠告患者关于急性心肌梗死和其他动脉血栓栓塞事件征象和症状和对这些情况紧急求医[见警告和注意事项(5.4)]。
出血的风险
曾报道出血事件。劝告患者报告不寻常出血[见警告和注意事项(5.5)]。
胃肠道穿孔
曾报道严重胃肠道穿孔事件。劝告患者报告胃肠道穿孔体征和症状[见警告和注意事项(5.6)]。
哺乳母亲
劝告患者当服用OFEV哺乳时终止哺乳或终止OFEV [见特殊人群中使用(8.3)]。
吸烟者
用OFEV治疗前鼓励患者停止吸烟和当用OFEV时避免吸烟[见临床药理学(12.3)]。
给药
指导患者用液体整吞胶囊和由于苦味不要咀嚼或压碎胶囊。劝告患者不要弥补丢失剂量[见剂量和给药方法(2)]。