头孢他啶-阿维巴坦(Avycaz，ceftazidime-avibactam)FDA官方说明书

批准日期:  2015年2月25日；公司: Actavis plc 

FDA的药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“FDA承担义务使有紧急医疗需求治疗患者治疗可得到，”“重要的是Avycaz使用被保留至情况为治疗一例患者的感染受限制或没有另外可替代抗菌药时。”Avycaz是被被批准指定为合格传染病产品(QIDP)的第五个药物。还具有资格获得另外五年市场独占权

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206494lbl.pdf

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用AVYCAZ所需所有资料。请参阅AVYCAZ完整处方资料。

注射用复方AVYCAZ(头孢他啶[ceftazidime]-avibactam)，为静脉使用

美国初次批准：2015

适应证和用途

AVYCAZ(头孢他啶-avibactam)是一个头孢霉菌素和一个β-内酰胺酶抑制剂的组合适用为18岁或以上有以下被指定的敏感微生物所致感染患者的治疗:

⑴ 与甲硝唑[metronidazole]联用对复杂腹腔内感染(cIAI) (1.1)

⑵ 复杂尿路感染(cUTI)包括肾盂肾炎(1.2)

因为当前对AVYCAZ只能得到有限的临床安全性和疗效数据，保留AVYCAZ在受限制或无另外治疗选择的患者中使用。[见临床研究(14)].

为减低药物-耐药细菌发生发展和保持AVYCAZ和其他抗菌药的有效性，AVYCAZ只应被用于治疗感染是已被证明或被强烈怀疑被敏感细菌所致。

剂量和给药方法

⑴ 推荐治疗时间：(2.1)

cIAI：5至14天

cUTI 包括肾盂肾炎：7至14天

⑵ 对组成性供应干粉和随后要求稀释指导见完整处方资料。(2.3)

⑶对药物兼容性见完整处方资料。(2.4)

剂型和规格

注射用AVYCAZ(头孢他啶-avibactam)在一次性使用小瓶含2克头孢他啶和0.5克avibactam。(3)

禁忌证

对头孢他啶，avibactam或头孢霉菌素类对其他成员已知严重超敏性。(4)

警告和注意事项

⑴有基线CrCL 30至50 mL/min患者中减低疗效。从而监视CrCL至少每天 in有改变肾功能和患者中调整AVYCAZ的剂量。(5.1)

⑵超敏性反应：包括过敏性反应和严重皮肤反应。有青霉素过敏史患者可能发生交叉-超敏性. 如发生过敏反应，终止AVYCAZ。(5.2)

⑶艰难梭菌-伴腹泻：接近所有全身抗菌药都曾报道艰难梭菌-伴腹泻(CDAD)，包括AVYCAZ。如发生腹泻评价。(5.3)

⑷中枢神经系统反应：可能发生癫痫发作和其他神经学事件，尤其是在有肾受损患者。在有肾受损患者中调整剂量。(5.4)

不良反应

最常见不良反应(在任一适应证> 10%的发生率)是呕吐，恶心，便秘，和焦虑。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Forest Laboratories，LLC，电话1-800-678-1605或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

完整处方资料

1 适应证和用途

1.1 复杂腹腔内感染(cIAI)

AVYCAZ复方(头孢他啶-avibactam)，与甲硝唑联用，是适用为在18岁或以上患者中为被以下易感性微生物所致复杂腹腔内感染(cIAI)的治疗：大肠杆菌[Escherichia coli]，肺炎克雷伯菌[Klebsiella pneumonia]，奇异变形杆菌[Proteus mirabilis]，斯氏普罗威登斯菌[Providencia stuartii]，阴沟肠杆菌[Enterobacter cloacae]，产酸克雷伯菌[Klebsiella oxytoca]，和铜绿假单胞菌。

当前对只能得到有限的临床安全性和疗效数据，保留AVYCAZ为有限制或无另外治疗选择患者中使用。[见临床研究(14)].

1.2 复杂尿路感染(cUTI)，包括肾盂肾炎

AVYCAZ(头孢他啶-avibactam)适用为18岁或以上患者被以下敏感微生物所致复杂尿路感染(cUTI)包括肾盂肾炎的治疗：大肠杆菌，肺炎克雷伯菌，科瑟枸橼酸杆菌[Citrobacter koseri]，产气肠杆菌[Enterobacter aerogenes]，阴沟肠杆菌，弗劳地枸橼酸杆菌[Citrobacter freundii]，变形杆菌[Proteus spp.]，和铜绿假单胞菌。

因当前对AVYCAZ只能得到有限制的临床安全性和疗效数据，保留为曾受限制或无另外治疗选择患者中使用AVYCAZ [见临床研究(14)]。

1.3 用途

为减低药物-耐药细菌发生发展和保持AVYCAZ和其他抗菌药的有效性，AVYCAZ只应被使用治疗被证明或被强烈怀疑是被敏感细菌所致适应证感染。当可得到培养和易感性信息，在选择或修饰抗菌治疗中它们应被考虑。在缺乏这类数据，局部流行病学和易感性模式可能有助于治疗的经验性选择[见剂量和给药方法(2.1)]。

2 剂量和给药方法

2.1 推荐剂量

在18岁和以上患者中AVYCAZ的推荐剂量是每8小时2.5克(2克头孢他啶和0.5克avibactam)通过历时2小时静脉(IV)输注给予。对cIAI的治疗，应同时地给予甲硝唑。表1中列出了在有正常肾功能患者中对AVYCAZ剂量的指导原则。

2.2 在有肾受损患者剂量调整 

表2中展示了在有不同程度肾功能患者中推荐的AVYCAZ剂量。对有改变肾功能患者，至少每天监视肌酐清除率(CrCL)和从而调整AVYCAZ的剂量[见警告和注意事项(5.1)，特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。

2.3 为给药AVYCAZ溶液的制备

AVYCAZ以干粉提供，静脉输注前用无菌术干粉必须被重建和随后被稀释。

a)在AVYCAZ小瓶用以下溶液之一10 mL重建粉：

● 无菌注射用水，USP

● 0.9%氯化钠注射液，USP(生理盐水)

● 5%的葡萄糖注射液，USP

● 葡萄糖注射液和氯化钠注射液，USP的所有组合，含直至2.5%葡萄糖，USP，和0.45% 氯化钠，USP，或

● 乳酸林格氏注射液，USP)

b)轻轻混合。重建的AVYCAZ溶液将有一个约头孢他啶浓度0.167克/mL和一个约avibactam 浓度0.042克/mL。

c)用为重建粉相同稀释液(除了注射用无菌水)，输注前稀释重建的AVYCAZ溶液进一步实现总容积在50 mL(头孢他啶和avibactam分别40和10 mg/mL)至250 mL(头孢他啶和avibactam分别8和2 mg/mL)间。

d)轻轻混合和确保内容物被完全溶解。给药前肉眼观察被稀释的AVYCAZ溶液(为给药)颗粒物质和变色(为给药AVYCAZ输注溶液的颜色范围从清澈至淡黄色)。

e) 在室温贮存在12小时内使用输注袋中已稀释的AVYCAZ溶液。在输注袋中稀释的AVYCAZ溶液在冰箱2至8°C(36至46°F)在稀释后可被贮存至24小时和随后在室温贮存12小时内。

2.4 药物兼容性

为给药在浓度AVYCAZ溶液0.008 g/mL头孢他啶 + 0.002 g/mL avibactam和0.04 g/mL头孢他啶 + 0.01 g/mL avibactam间是与更常用静脉输注溶液在输注袋(包括Baxter® Mini-Bag加)  兼容例如：

● 0.9% 氯化钠注射液，USP

● 5%葡萄糖注射液，USP

● 葡萄糖注射液和氯化钠注射液，USP的所有组合，含至2.5%葡萄糖，USP，和0.45%氯化钠，USP

● 乳酸林格氏注射液，USP，and

● 在Baxter® Mini-Bag Plus含0.9% 氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液。

尚未确定AVYCAZ溶液与其他药物给予的兼容性。

2.5 重建溶液的贮存

● 在输注袋中重建的AVYCAZ 溶液在室温贮存应在12小时内使用。

● 在输注袋中重建的AVYCAZ溶液重建后可在冰箱至24小时；和随后然后应在室温贮存12小时内使用。

3 剂型和规格

注射用AVYCAZ(头孢他啶-avibactam)以白色至黄色无菌粉在一个单次使用，无菌，透明玻璃小瓶含2克头孢他啶(等同2.635克头孢他啶五水/碳酸钠粉)和0.5克avibactam(等同于0.551克avibactam钠)被供应。

4 禁忌证

有已知对AVYCAZ，avibactam-含产品，头孢他啶，或头孢霉菌素类其他成员严重超敏性患者禁忌AVYCAZ [见警告和注意事项(5.2)]。

5 警告和注意事项

5.1 在有基线肌酐清除率30至50 mL/min患者中减低临床反应

在一项3期cIAI试验，有基线CrCL 30至50 mL/min患者的亚组与有CrCL大于50 mL/min患者比较临床治愈率较低(表3)。用AVYCAZ加甲硝唑治疗患者与美罗培南[meropenem]-治疗患者比较临床治愈率减低更明显。在这个亚组内，对有CrCL 30至50 mL/min患者用AVYCAZ治疗患者接受一个比当前推荐33%较低每天剂量。从而在有改变肾功能患者至少每天监视CrCL和调整AVYCAZ剂量[见剂量和给药方法(2.2)，和不良反应(6.1)]。

5.2 超敏性反应

在接受β-内酰胺抗菌药患者中曾报道严重和偶尔地致命性超敏性(过敏反应)反应和严重皮肤反应。开始用AVYCAZ治疗前，应当仔细询问关于以前对其他头孢霉菌素，或碳青霉烯类[carbapenems]超敏性反应。如这个产品将被给予一位青霉素或其他other β-内酰胺-过敏患者谨慎对待因为已确定β-内酰胺抗菌药中间交叉敏感性。如对AVYCAZ发生过敏反应终止药物。

5.3 艰难梭菌-伴腹泻

对接近所有全身性抗菌药，包括AVYCAZ，曾报道艰难梭菌[Clostridium difficile]-伴腹泻(CDAD)而严重程度可能范围从轻度腹泻至致命性结肠炎。治疗用抗菌药改变结肠的正常菌群和可能允许艰难梭菌过度生长。

艰难梭菌产生毒素A和B对CDAD的发展有贡献。艰难梭菌的超级毒性产生株至患病率和死亡率增加，因这些感染对抗微生物治疗可能难治和可能需要结肠切除术。在所有抗菌使用后存在腹泻的患者必须考虑CDAD。需要仔细的医疗史因为曾报道抗菌药给药后超过2个月发生CDAD。

如CDAD被怀疑或确证，可能需要终止不直接针对艰难梭菌的抗菌药。当适当时处理液体和电解质水平，补充蛋白摄入，监视艰难梭菌的抗菌治疗，和如临床指示开始评价手术。

5.4 中枢神经系统反应

用头孢他啶治疗患者中曾报道癫痫发作，非惊厥癫痫持续状态，脑病，昏迷，扑翼样震颤[asterixis]，神经肌肉兴奋性，和肌阵挛，尤其是在肾受损情况中。根据肌酐清除率调整给药[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.5 药物-耐药细菌的发展

在缺乏证明或强烈地怀疑细菌性感染处方AVYCAZ很可能对患者不提供获益而增加药物-耐药细菌的发展风险[见适应症和用途(1.3)]。

6 不良反应

在警告和注意事项节更详细探讨以下：

● 有基线CrCL 30至50 mL/min患者中减低临床反应[见警告和注意事项(5.1)]

● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.2)]

● 艰难梭菌-伴腹泻[见警告和注意事项(5.3)]

● 中枢神经系统反应[见警告和注意事项(5.4)]

● 药物-耐药细菌的发展[见警告和注意事项(5.5)]

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在两项阳性-对照2期临床试验AVYCAZ在cIAI和cUTI，包括肾盂肾炎各一项评价。2期试验包括总共169例用AVYCAZ治疗成年患者和169例用对比药治疗患者。

复杂腹腔内感染

2期cIAI试验包括101例用AVYCAZ治疗成年患者(2克头孢他啶和0.5克avibactam)静脉历时30分钟给予每8小时加500 mg甲硝唑历时60分钟静脉给予每8小时和102例用美罗培南治疗患者。用AVYCAZ治疗患者中位年龄为41岁(范围18至79岁)。患者主要地是男性(69.3%)和高加索人(55.4%)。有估算的基线CrCL 50 mL/min或更低患者被排除。

接受AVYCAZ(与甲硝唑)患者发生严重不良反应9/101(8.9%)和接受美罗培南患者为11/102(10.8%)。导致终止接受AVYCAZ患者的最常见不良反应是皮肤和皮下组织疾病(3%)。

接受AVYCAZ患者发生10%或以上不良反应是呕吐和恶心。

增加死亡率

在一项3期cIAI试验中，接受AVYCAZ/甲硝唑患者2.5%(13/529)发生死亡和接受美罗培南患者中为1.5%(8/529)。有基线CrCL 30至50 mL/min患者的亚组中，接受AVYCAZ/甲硝唑患者发生死亡25.8%(8/31)和接受美罗培南患者为8.6%(3/35)。在这个亚组内，用AVYCAZ治疗患者每天接受剂量比当前对有CrCL 30至50 mL/min患者推荐剂量较低33%[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。在有正常肾功能或轻度肾受损患者(基线CrCL 大于50 mL/min)，接受AVYCAZ/甲硝唑患者发生1.0%(5/498)死亡和接受美罗培南患者死亡1.0%(5/494)。死亡原因变化和贡献因子包括所患感染的进展，基线被分离病原体对研究药物可能不反应，和手术干预延迟。

复杂尿路感染，包括肾盂肾炎

2期cUTI试验包括68例用AVYCAZ治疗成年患者每8小时给予静脉历时30分钟(0.5克头孢他啶 + 0.125克avibactam)而67例患者用[亚胺培南]imipenem-西司他丁[cilastatin](0.5克静脉每6小时)治疗。在这个试验中AVYCAZ的剂量是低于推荐剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。用AVYCAZ治疗患者中位年龄为47.5岁(范围18至85岁)。患者是主要地女性(75%)和高加索人(58.8%)。有CrCL低于70 mL/min患者被排除。

接受AVYCAZ患者6/68(8.8%)发生严重不良反应和接受亚胺培南-西司他丁患者为2/67(3.0%)。两例患者提早终止用AVYCAZ治疗：一例由于意外药物过量和一例由于房颤。

接受AVYCAZ患者发生10%或以上不良反应为便秘和焦虑。

表4在2期cIAI试验或2期cUTI试验接受AVYCAZ患者发生5%或更多不良反应清单

AVYCAZ和头孢他啶的其他不良反应

以下选定的AVYCAZ-治疗受试者的不良反应是在2期试验报道发生率低于5%和在说明书其他地方未描述的。

血液和淋巴疾病 – 嗜酸性粒细胞增多，血小板减少

调查 - γ-谷氨酰转移酶增高，凝血酶原时间延长

代谢和营养疾病 – 低钾血症

肾脏和泌尿疾病 – 急性肾衰，肾受损

皮肤和皮下组织疾病 – 皮疹

另外，单独用头孢他啶报道的不良反应在AVYCAZ临床试验未报道列举如下：

血液和淋巴疾病 – 粒细胞缺乏症，溶血性贫血，白细胞减少，淋巴细胞增多, 中性粒细胞减少，血小板增多

一般疾病和给药部位情况 - 输注部位炎症，注射部位血肿，注射部位静脉炎，注射部位血栓

肝胆疾病 黄疸

感染和感染 - 念珠菌

调查 - 血乳酸脱氢酶增加

神经系统疾病 - 味觉障碍，感觉异常

肾和泌尿疾病 - 肾小管间质性肾炎

生殖和乳腺疾病 - 阴道炎症

皮肤和皮下组织疾病 - 血管水肿，多形性红斑，瘙痒，Stevens-Johnson综合征，毒性表皮坏死，荨麻疹

实验室变化

在cIAI试验中接受AVYCAZ加甲硝唑患者直接Coombs氏试验结果从血清阴性转化为阳性发生6/82 (7.3%)和接受美罗培南患者2/84(2.4%)。

在cUTI试验中接受AVYCAZ直接Coombs氏试验结果从血清阴性转化为阳性发生1/52(1.9%) 患者和接受亚胺培南-西司他丁患者为5/60(8.3%)。在任何治疗组中未报道代表溶血性贫血不良反应。

7 药物相互作用

7.1 丙磺舒

在体外，avibactam是OAT1和OAT3转运蛋白的一种底物，对从血液隔室主动摄取从而其排泄可能有贡献，作为强OAT抑制剂，丙磺舒[probenecid]在体外抑制OAT avibactam的摄取56%至70%因而当共同给药时有降低avibactam消除潜能。因为尚未进行AVYCAZ或单独avibactam与丙磺舒临床相互作用研究，建议AVYCAZ不与丙磺舒的共同给药[见临床药理学(12.3)]。

7.2 药物/实验室测试相互作用

头孢他啶的给药可能导致对用某些方法尿葡萄糖假阳性反应。建议使用基于酶学葡萄糖氧化酶反应测试葡萄糖。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别B

曾用头孢他啶和与avibactam进行动物生殖毒性研究。但是，在妊娠妇女没有AVYCAZ，头孢他啶，或avibactam适当和对照良好研究。因为动物生殖人反应，此药只有如明确需求才应在妊娠被使用。

头孢他啶

在小鼠和大鼠曾进行生殖研究在剂量至人剂量40倍和显示无由于头孢他啶危害胎儿的证据。

Avibactam

Avibactam在大鼠或兔中不致畸胎。在大鼠中，静脉研究显示在剂量1000 mg/kg/day，根据暴露(AUC)约人剂量9倍无胚胎胎儿毒性。在一项大鼠围产期研究在静脉至825 mg/kg/day(根据AUC人暴露11倍)，对幼崽生长和生命力无影响。在雌性断奶幼崽中观察到肾盂和输尿管扩张的发生率一个剂量-相关增加，不伴随肾实质或肾功能病理学变化，雌性断奶幼崽成为成年后有肾盂扩张。

兔中进行妊娠早期时生殖研究显示在剂量100 mg/kg，人暴露(AUC)两倍时对胚胎胎儿发育无影响。在较高剂量，观察到植入后丢失增加，胎儿均数体重较低，几个骨骨化延迟和其他异常。

8.3 哺乳母亲

头孢他啶低浓度排泄在人乳汁中。不知道avibactam是否排泄在人乳汁，虽然avibactam被显示以依赖剂量方式被排泄在大鼠乳汁。

如AVYCAZ被给予至哺乳妇女谨慎从事。

8.4 儿童使用

未曾确定在低于18岁患者中安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在2期cIAI和cUTI试验中在169例用AVYCAZ治疗患者中，18(10.7%)是65岁和以上。因为有限数据，不能除外对65岁和以上患者结局差别或用AVYCAZ特异性风险。

头孢他啶和avibactam主要地被肾排泄，和有肾受损患者中不良反应的风险可能更大。因为 老年患者更可能有肾受损，在这个年龄组剂量选择应小心和监视肾功能可能有用。当给予相同单次剂量，相对于健康年青受试者健康老年受试者暴露avibactam较大17%，这与在老年受试者中减低肾功能可能相关。对老年患者应根据肾功能调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损

在有中度或严重地受损肾功能患者(CrCL 50 mL/min或更低)需要剂量调整。对有改变肾功能患者，应至少每天监视CrCL和从而调整AVYCAZ的剂量。头孢他啶和avibactam两者都 可血液透析的；因此，在血液透析天应在血液透析后给予AVYCAZ [见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。

10 药物过量

在过量事件中，终止AVYCAZ和开始一般支持治疗。

头孢他啶和avibactam可通过血液透析去除。在有终末肾病[ESRD]受试者给予1克头孢他啶，在一个4-小时血液透析后在透析液中均数总回收为给予剂量的55%。有ESRD受试者给予100 mg avibactam，给药后1小时开始4个小时血液透析后，透析液中均数总回收是接近剂量的55%。

未得到对使用血液透析治疗AVYCAZ药物过量临床信息[见临床药理学(12.3)]。

11 一般描述

AVYCAZ是一种抗微生物复方产品，由半合成头孢霉菌素头孢他啶五水和β-内酰胺酶抑制剂avibactam钠为静脉给药组成。

头孢他啶

头孢他啶是一种半合成，β-内酰胺抗微生物药。它是(6R,7R,Z)-7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxypropan-2-yloxyimino)acetamido)-8-oxo-3-(pyridinium-1-ylmethyl)-5-thia-1- aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate的五水。其分子量636.6。经验式为C22H32N6O12S2。

图1头孢他啶五水的化学结构

Avibactam

Avibactam钠化学名是[(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl]硫酸钠。其分子量为287.23。经验式为C7H10N3O6SNa。

图2 Avibactam钠的化学结构

AVYCAZ是一种白色至黄色无菌粉，由头孢他啶五水和avibactam钠组成包装在玻璃小瓶中。制剂还含碳酸钠。

各个AVYCAZ单-剂量小瓶含2.635克无菌头孢他啶五水/碳酸钠等同于2克头孢他啶和0.551克无菌avibactam钠等同于0.5克avibactam。混合物的碳酸钠含量为239.6 mg/小瓶。混合物的总钠量接近146 mg(6.4 mEq)/小瓶。

12 临床药理学

12.1 作用机制

AVYCAZ是一种抗微生物药[见临床药理学(12.4)]。

12.2 药效动力学

如同其他β-内酰胺抗微生物药，在一个中性粒细胞减少用肠杆菌[Enterobacteriaceae]和铜绿假单胞菌[Pseudomonas aeruginosa]小鼠腿感染模型，头孢他啶的非结合血浆浓度超过AVYCAZ对感染有机体最小抑制浓度(MIC)时间曾被显示与疗效最佳相关。一个阈浓度以上时间曾被确定是预测avibactam在体外和体内非临床模型中疗效最佳参数。

心脏电生理学

在一项 彻底的QT研究，一个超治疗剂量的头孢他啶(3克)被研究对QT影响在与一个超治疗剂量的avibactam(2克)联用当作为一个30-分钟单次输注给予。在峰血浆浓度或在任何其他时间为检测到对QTcF间期显著影响。对安慰剂对从基线校正的均数变化最大90%上限是5.9 ms。没有QTcF间期大于450 ms，也没有任何QTcF间期从基线变化大于30 ms。

12.3 药代动力学

在表5中总结在健康成年男性有正常肾功能受试者单次和每8小时多次2-小时静脉输注给予AVYCAZ 2.5克后(2克头孢他啶和0.5克avibactam)后对头孢他啶和avibactam的均数药代动力学参数。

对单次和多次剂量给予AVYCAZ，头孢他啶和avibactam的药代动力学参数相似和与当单独给予头孢他啶或avibactam时测定时相似。

 头孢他啶的Cmax和AUC增加与剂量成正比例。对单次静脉给药跨越研究的剂量范围(50 mg至2000 mg)Avibactam显示接近线性药代动力学。在有正常肾功能健康成年每8小时多次静脉输注AVYCAZ 2.5克(2克头孢他啶和0.5克avibactam)给予至共11天，未观察到头孢他啶或avibactam可察觉的积蓄。

分布

低于10%的头孢他啶是蛋白结合。蛋白结合浓度与浓度无关。Avibactam与人血浆蛋白的结合是低(5.7%至8.2%)和跨越体外测试浓度范围(0.5 to 50 mg/L)相似。

健康成年每8小时历时2小时多次剂量AVYCAZ 2.5克(2克头孢他啶和0.5克avibactam)输注共11天后，头孢他啶和avibactam的稳态分布容积分别为17 L和22.2 L。

代谢

头孢他啶是大多数地(剂量的80%至90%)以未变化药物被消除。在人肝制备物(微粒体和肝细胞)中未观察到avibactam的代谢。在一个单次静脉剂量0.5克14C-标记avibactam后在人血浆和尿中主要药物相关组分是未变化avibactam。

排泄

头孢他啶和avibactam二者都是主要地通过肾被排泄。 

一次静脉剂量头孢他啶，跨越24-小时阶段接近80%至90%未变化通过肾排泄。静脉给予单次0.5-克或1-克剂量后，接近50%剂量在头2小时中出现在尿中。另外20%在给药后2和4小时间被排泄，而接近剂量的另一个12%在以后4和8小时间在尿中出现。头孢他啶被肾脏对消除导致尿中高治疗浓度。头孢他啶的均数肾清除率是接近100 mL/min。计算的血浆清除率接近115 mL/min表明头孢他啶通过肾途径接近完全消除。

单次0.5-克静脉剂量放射性标记给予avibactam后，从尿中回收平均97%的给予放射性，有超过 95%在给药12小时内回收。 

在给药后在96小时在粪中回收平均0.20%给予的总放射性。96小时内从尿中以未变化药物回收平均85%给予的avibactam，有超过50%在输注开始的2小时内回收。肾清除为158 mL/min，是大于肾小球滤过率，提示除了肾小球过滤主动肾小管分泌对avibactam排泄的贡献。

特殊人群

肾受损

头孢他啶是几乎仅通过肾被消除；在有受损肾功能患者中其血清半衰期显著延长。

在受试者有轻度(CrCL 50至80 mL/min，n = 6)，中度(CrCL 30至50 mL/min，n = 6)，和严重(CrCL 30 mL/min或以下，不需要血液透析；n = 6)肾受损与健康受试者有正常肾功能(CrCL大于80 mL/min，n = 6)比较给予单次100 – mg静脉剂量avibactam后avibactam的清除率显著减低。较慢的清除率导致，有轻度，中度，和严重肾受损受试者与有正常肾功能受试者比较， avibactam的全身暴露(AUC)分别增加2.6-倍，3.8-倍，和7-倍。

受试者有ESRD(n = 6)在血液透析或前或后1小时给予单次100-mg剂量avibactam。血液透析后输注avibactam的AUC为有正常肾功能健康受试者AUC的19.5-倍。通过血液透析Avibactam被广泛地移去，有一个提取系数0.77和一个均数血液透析清除率9.0 L/h。在4-小时血液透析期间去除约55%的avibactam剂量。

建议在有中度和严重肾受损和肾病终末期患者中调整AVYCAZ的剂量。对头孢他啶和avibactam用群体PK模型对有受损肾功能患者进行模拟。模拟显示推荐剂量调整[见剂量和给药方法(2.2)]在有中度和严重肾受损和肾病终末期患者提供的暴露与在有正常肾功能或轻度肾受损患者头孢他啶和avibactam暴露有可比性。因为头孢他啶和avibactam两者的暴露是高度依赖于肾功能，至少每天监视CrCL和从而对有改变肾功能患者调整AVYCAZ剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

肝受损

肝功能失调的存在对在个体给予每8小时静脉2克共5天的头孢他啶的药代动力学没有影响。

未曾确定有肝受损患者中avibactam的药代动力学。Avibactam表现不显著进行肝脏代谢，因此预期肝受损不显著影响avibactam的全身清除率。

在有受损肝功能患者中当前考虑不需要剂量调整。

老年患者

在健康老年受试者(65岁和以上，n = 16)比健康年青成年受试者(18至45岁，n = 17)单剂量0.5克avibactam作为30-分钟输注给药后对avibactam均数AUC较高17%。对avibactam Cmax没有统计意义年龄影响。.

建议根据年龄无剂量调整。对老年患者中应根据肾功能调整AVYCAZ剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。

性别

单剂量0.5克avibactam以30-分钟输注给药后，健康男性受试者(n = 17)比健康女性受试者(n = 16)，avibactam的Cmax较低18%。对avibactam AUC参数无性别影响。建议无需根据性别调整剂量。

药物相互作用研究

体外在人肝微粒体Avibactam在临床上相关浓度不抑制细胞色素P450同工型CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4/5。Avibactam在人肝细胞显示无对体外CYP1A2，2B6，2C9和3A4同工酶诱导作用潜能。对CYP2E1，avibactam在非常高浓度超出任何临床上相关暴露显示轻微诱导潜能。在人肝细胞中独立地评价头孢他啶和显示对CYP1A1/2，CYP2B6，和CYP3A4/5活性或mRNA表达无诱导潜能。

发现头孢他啶在临床上相关浓度不是avibactam也不是以下肝和肾转运蛋白的一种抑制剂：MDR1，BCRP，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，BSEP，MRP4，OCT1和OCT2。Avibactam 不是MDR1，BCRP，MRP4，或OCT2的底物，但是根据在人胚胎肾细胞表达这些转运蛋白生成的结果是人OAT1和OAT3肾转运蛋白一种底物。体外丙磺舒通过OAT1和OAT3抑制avibactam的摄取56%至70%。头孢他啶不通过OAT1和OAT3介导抑制avibactam转运。不知道强OAT抑制剂对avibactam的药代动力学临床影响。建议AVYCAZ不与丙磺舒的共同给药[见药物相互作用(7.1)]。

健康男性受试者(n = 28)作为一个2-小时输注甲硝唑1-小时输注后每8小时给予AVYCAZ 2.5克(2克头孢他啶和0.5克avibactam)共3天，与单独给予AVYCAZ 2.5克(2克头孢他啶和0.5克avibactam)比较对avibactam或头孢他啶不影响Cmax和AUC值。健康男性受试者每8小时AVYCAZ 2.5克2-小时输注(2克头孢他啶和0.5克avibactam)前，1-小时输注给予0.5克甲硝唑共3天与单独给予0.5克甲硝唑比较不影响甲硝唑的Cmax和AUC。

12.4 微生物学

作用机制

AVYCAZ的头孢他啶组分是一种头孢霉菌素抗微生物药对某些革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌有体外活性。头孢他啶的杀细菌作用是通过与基本青霉素结合蛋白(PBPs)结合介导的。AVYCAZ的avibactam组分是一种非-β内酰胺β-内酰胺酶抑制剂灭活有些β-内酰胺酶和保护头孢他啶免受某些β-内酰胺酶降解。Avibactam不减低头孢他啶对头孢他啶易感微生物的活性。

AVYCAZ显示体外活性对肠杆菌在存在有些β-内酰胺酶和以下组的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)：TEM，SHV，CTX-M，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPCs)，AmpC，和某些苯唑西林酶[oxacillinases](OXA)。AVYCAZ还显示在存在有些AmpC β-内酰胺酶，和缺乏外膜孔蛋白(OprD)某些株对铜绿假单胞菌体外活性。AVYCAZ对产生金属-β内酰胺酶和对外排泵过度表达或有孔蛋白突变细菌革兰氏阴性细菌可能没有活性。

交叉耐药性

抗菌药曾被鉴定与其他类别无交叉-耐药性。有些对其他头孢霉菌素 (包括头孢他啶)和对碳青霉烯类耐药分离株对AVYCAZ可能是敏感。

与其他抗菌药相互作用

在体外研究没有显示AVYCAZ和粘菌素[colistin]，左氧氟沙星[levofloxacin]，利奈唑胺[linezolid]，甲硝唑，替加环素[tigecycline]，妥布霉素[tobramycin]，或万古霉素[vancomycin]间拮抗作用。

在动物感染模型中对头孢他啶-非易感性细菌活性

Avibactam头孢他啶在通过头孢他啶非-易感性β-内酰胺酶产生(如，ESBL，KPC和AmpC)革兰氏阴性细菌所致的感染的动物模型中恢复活性(如腿感染，肾盂肾炎，通过腹腔内注射诱发的全身感染)。

AVYCAZ对以下细菌大多数分离株，体外和在临床感染两方面曾显示活性[见适应证和用途(1.1)和(1.2)]。

复杂腹腔内感染(cIAI，Complicated Intra-abdominal Infections)

革兰氏阴性细菌

o 大肠杆菌

o 阴沟肠杆菌

o 肺炎克雷伯菌

o 产酸克雷伯菌

o 奇异变形杆菌

o 斯氏普罗威登斯菌

o 铜绿假单胞菌

复杂尿路感染(cUTI， Complicated Urinary Tract Infections)，包括肾盂肾炎

●有氧革兰氏阴性细菌 

o 弗劳地枸橼酸杆菌

o 科瑟枸橼酸杆菌

o 大肠杆菌

o 铜绿假单胞菌

o 产气肠杆菌

o 阴沟肠杆菌

o 变形杆菌

o 肺炎克雷伯菌

可得到以下体外数据，但不知道它们的临床意义。AVYCAZ表现出体外MIC值≤ 8 µg/mL 对以下细菌的大多数(≥ 90%)分离株；但是，尚未在适当和对照良好临床试验确定AVYCAZ在治疗由于这些细菌临床感染的安全性和有效性。

●革兰氏阴性细菌

o摩根(氏)菌[Morganella morganii]

o雷氏普罗威登斯菌[Providencia rettgeri]

o粘质沙雷氏菌[Serratia marcescens]

敏感性试验方法

当可得到，临床微生物学实验室应提供在当地医院和实践区域使用抗微生物药体外敏感性试验结果至医生作为定期报告描述医院内和社区-获得病原体的易感性图形。这些报告应有助于医生为治疗选择某种抗微生物药产品。

稀释技术

定量方法被用于测定抗微生物MIC值。这些MIC值提供细菌对抗微生物化合物的易感性的估计值。应用一种标准化测试方法(肉汤或琼脂)测定MIC值[1-3]。MIC值应用头孢他啶的系列稀释结合用一个固定浓度4 µg/mL的avibactam。肉汤稀释MIC值需要在18小时内读数因为头孢他啶活性经过24小时的降解。应按照表6内标准解释MIC值。

扩散技术

定量方法要求测量圈直径还提供细菌对抗微生物化合物敏感性的可重现性估计值。圈大小提供细菌对抗微生物化合物敏感性的估计值。应用标准方法测定圈大小[2]。这个方法过程用浸有30 µg头孢他啶和20 µg avibactam纸盘测试细菌对AVYCAZ敏感性。表6中提供解释纸盘的标准。

一个“易感性”的报告表明如果在抗微生物药物在部位达到可能抗微生物药物抑制病原体的生长。一个“耐药”的报告表明如果抗微生物药物达到浓度通常早感染部位可实现的，抗微生物药物可能不抑制病原体生长；应选择其他治疗。

质量控制

标准化敏感性测试方法步骤要求使用实验室控制监视和确保分析中使用的各种供应和试剂和进行测试个人技术的准确性和精密度[1-3]。在表7中提供标准AVYCAZ粉应提供以下MIC值范围。对用30 µg头孢他啶/20-µg avibactam纸盘扩散技术，应实现表7内提供的标准。

13 非临床

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

在几种体外和体内分析各个评价头孢他啶和avibactam对致突变性潜能。在小鼠微核试验和一个Ames试验头孢他啶对致突变性是阴性。在Ames试验，非程序的 DNA 合成，染色体畸变试验，和一项大鼠微核研究中Avibactam对遗传毒性是阴性。

Avibactam给予至1 g/kg/day(在机体表面积基础上比推荐临床剂量较高约20倍)对雄性和雌性大鼠的生育力无不良效应。植入前和后丢失的百分率相对于对照有剂量-相关增加，导致在剂量0.5 g/kg和交配前2周用静脉给药至雌性大鼠均数窝大小较低。

14 临床研究

AVYCAZ的疗效确定部分是通过头孢他啶对cIAI和cUTI的治疗的疗效和安全性以前的发现。Avibactam对AVYCAZ的贡献主要地体外确定和在感染动物模型[见临床药理学(12.4)]。在两项2期随机化，双盲，阳性-对照，多中心试验研究AVYCAZ ，在cIAI和cUTI，包括肾盂肾炎各有一项。这些试验对阳性对比药推理性测试没有任何正式假设。

15 参考文献

1. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；Approved Standard - Tenth Edition. CLSI document M07-A10，Clinical and Laboratory Standards Institute，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087，USA，2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests；Approved Standard Twelfth Edition. CLSI document M02-A12，Clinical and Laboratory Standards Institute，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087，USA，2015.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；Twenty-fifth Informational Supplement，CLSI document M100-S25，Clinical and Laboratory Standards Institute，950 West Valley Road，Suite 2500，Wayne，Pennsylvania 19087，USA，2015.

16 如何供应/贮存和处置

AVYCAZ注射液是在单次使用，透明玻璃小瓶供应。2克头孢他啶(等同于2.635克头孢他啶五水/碳酸钠)和0.5克avibactam(等同于0.551克avibactam钠) – 各个小瓶(NDC# 0456-2700-01)和纸盒含10小瓶(NDC# 0456-2700-10)

贮存未重建的AVYCAZ小瓶在25°C(77°F)；外出允许15°C和30°C间(59°F和86°F)[见USP对照室温]。避光保护。

17 患者咨询资料

严重过敏反应

忠告患者，其家庭，或护理人员可能发生需要立即治疗的过敏反应，包括严重过敏反应。询问他们关于对AVYCAZ，其他β-内酰胺(包括头孢霉菌素)，或其他过敏原任何以前超敏性反应[见警告和注意事项(5.2)]。

潜在地严重腹泻

忠告患者，其家庭，或护理人员腹泻是抗菌药所致常见问题。有时可能发生频繁水性或血性腹泻和可能是更严重肠道感染征象。如发生严重水性或血性腹泻，告诉他们联系他或她的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。

神经系统反应

忠告患者，其家庭，或护理人员使用AVYCAZ可能发生神经学不良反应。指导患者其家庭，或护理人员任何神经学体征和症状立即告知卫生保健提供者，包括脑病(意识障碍包括混乱，幻觉，木僵，和昏迷)，肌阵挛，和癫痫发作，为立即治疗，剂量调整，或AVYCAZ的终止[见警告和注意事项(5.4)]。

抗菌耐药性

与患者，其家庭，或护理人员商讨抗菌药包括AVYCAZ只应用于治疗细菌性感染。它们不治疗病毒感染(如，感冒)。当AVYCAZ被处方治疗某种细菌性感染，患者应被告诉虽然治疗过程早期常感觉好些，用药应采取严格按照医生指示。跳过剂量或不完成完整治疗过程可能(1) 降低立即治疗的有效性和(2)增加细菌将发生耐药性可能性和在未来用AVYCAZ或其他抗菌药将不能治疗[见警告和注意事项(5.5)]。