艾沙康唑硫酸酯(Cresemba，isavuconazonium sulfate)FDA官方说明书

批准日期： 2015年3月6日；公司：Astellas

FDA药品评价和研究中心抗微生物产品室主任说：“今天的批准为由严重真菌感染患者提供一种新治疗选择和强调有可得到安全和有效抗真菌药的重要性。”第6个被指定为一种合格传染病产品(QIDP)被批准的抗菌或抗真菌产品。优先审评还具有资格获得另外五年市场独占权。孤儿药物指定。

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207500Orig1s000lbl.pdf

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用CRESEMBA所需所有资料。请参阅CRESEMBA完整处方资料。

CRESEMBA®(艾沙康唑硫酸酯[isavuconazonium sulfate])胶囊为口服给药注射用为静脉给药

美国初始批准：2015 

适应症和用途

CRESEMBA是一种唑类抗真菌药适用为以下治疗：

⑴侵袭性曲霉菌病[aspergillosis](1.1)。

⑵侵袭性毛霉菌病[mucormycosis](1.2)。

剂量和给药方法

注射用CRESEMBA必须通过一个在线滤膜历时最小1个小时注射给予。(2.1). 

负荷剂量：372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg of艾沙康唑[isavuconazole])每8小时共6剂(48小时)通过口服(2粒胶囊)或静脉给药(1个重建小瓶)(2.2)。

维持剂量：末次负荷剂量后开始12至24小时每天1次，372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)通过口服(2粒胶囊)或静脉给药(1个重建小瓶)(2.2)。

胶囊可有或无食物给予(2.2)。

剂型和规格

⑴CRESEMBA胶囊含186 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于100 mg艾沙康唑)(3)。

⑵注射用CRESEMBA在一个单-剂量小瓶内作为无菌冰冻干燥粉含372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)供应(3)。

禁忌证

⑴对CRESEMBA超敏性(4). 

⑵共同给药与强CYP3A4抑制剂，例如酮康唑[ketoconazole]或高剂量利托那韦[利托那韦](4，7)。 

⑶共同给药与强CYP3A4诱导剂，例如利福平[rifampin]，卡马西平[carbamazepine]，圣约翰草[St. John’s wort]，或长效巴比妥类[long acting barbiturates](4，7)。

⑷有家族性短QT综合征患者中使用(4)。

警告和注意事项

⑴肝不良药物反应：曾报道严重肝反应。在CRESEMBA治疗过程开始和期间时评价肝-相关实验室测试(5.1)。 

⑵CRESEMBA静脉给药的期间报道输注-相关反应。如发生这些反应终止输注(5.2)。

⑷超敏性反应：严重超敏性和严重皮肤反应，例如，用其他唑类抗真菌药治疗期间曾报道过敏反应或Stevens Johnson综合征。对剥脱性皮肤反应终止CRESEMBA(5.3)。

⑷胚胎胎儿毒性：除非母亲获益权衡胜过对胎儿风险对妊娠妇女不要给予。告知妊娠患者危害(5.4)。 

⑸药物相互作用：审查患者的同时药物。几种药物可能显著地改变艾沙康唑浓度。艾沙康唑 可能改变几种药物的浓度 (5.5，7，12.3)。

⑹药物颗粒：静脉制剂重建后可能形成不溶性颗粒。通过一个在线滤膜给予CRESEMBA(2.4，5.6)。

不良反应

最频繁不良反应：恶心，呕吐，腹泻，头痛，升高的肝化学测试，低钾血症，便秘，呼吸困难，咳嗽，周边水肿，和背痛(6.1)。

报告怀疑不良反应，联系Astellas Pharma US公司电话1-800-727-7003或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch 

药物相互作用

⑵ CYP3A4抑制剂或诱导剂可能改变艾沙康唑的血浆浓度(7)。 

⑵免疫抑制剂(即，他克莫司，西罗莫司，和环孢霉素)当与CRESEMBA共同给药时可能需要适当治疗性药物监视和剂量调整(7)。

⑶药物有狭窄治疗窗是P-gp底物，例如地高辛[digoxin]，当与CRESEMBA同时给予时可能需要调整剂量(7)。

特殊人群中使用

⑴妊娠：只有如对母亲获益胜过对胎儿风险才应使用CRESEMBA。告知妊娠风险(8.1)。

⑵当母亲用CRESEMBA时不应哺乳喂养儿童(8.3)。 

⑶在有严重肝受损患者中只有当获益胜过风险才应使用；建议临床监视对CRESEMBA-相关不良反应(8.7)。

完整处方资料

1 适应症和用途 

1.1 侵袭性曲霉菌病 

CRESEMBA是一种唑类抗真菌药适用为18岁和以上侵袭性曲霉菌病患者的治疗[见临床研究(14.1)和临床药理学(12.4)]。

1.2 侵袭性毛霉菌病 

CRESEMBA是一种唑类抗真菌药适用为18岁和以上侵袭性毛霉菌病患者的治疗[见临床研究(14.2)和临床药理学(12.4)]。

1.3 用途 

在抗真菌治疗开始前应得到对真菌培养和其他相关实验室研究的标本(包括组织学)分离和鉴定致病有机体。在培养和其他实验室研究的结果已知前可能开始治疗。但是，一旦这些结果变成可供利用，应按此调整抗真菌治疗。

2 剂量和给药方法 

2.1 对静脉给药重要指导

● 必须通过一个有在线滤膜(孔大小0.2至1.2微米)输注组件给予静脉制剂。

● 历时最小1小时在兼容稀释液内250 mL输注静脉制剂，以减低输注-相关反应风险。不要静脉推注注射给予。 

● 不要与其他静脉药物输注CRESEMBA。 

● CRESEMBA的输注前和后用0.9%氯化钠注射液，USP或5%葡萄糖注射液，USP冲洗静脉线。 

● 静脉制剂的稀释后，避免不不要的振动或剧烈摇动溶液。不要使用气动输送系统。 

2.2 给药方案 

CRESEMBA(艾沙康唑硫酸酯是艾沙康唑的前药，一种唑类抗真菌。如下表1所示处方CRESEMBA。

 CRESEMBA静脉和口服制剂间转换是被接受的因曾证实生物等效性。当制剂间转换不要求负荷剂量。 

用口服给药，整吞胶囊。不要咀嚼，粉碎，溶解，或打开胶囊。CRESEMBA胶囊可有或无食物。

2.3 对注射制剂重建指导 

在所有处置必须严格观察无菌术因在CRESEMBA中或为重建指定材料中不存在无防腐剂或抑菌剂。CRESEMBA是水溶性，无防腐剂，无菌，和无热原。 

●通过加入5 mL注射用水，USP至小瓶重建一小瓶CRESEMBA。 

●轻轻摇动完全地溶解粉。 

●肉眼观察重建的溶液有无颗粒物质和变色。重建的CRESEMBA应是透明和无可见颗粒。

●在制备患者输注溶液前重建的溶液可被贮存低于25°C共最大1小时。

2.4 对注射制剂稀释和制备指导

●从小瓶取出5 mL重建的溶液和加入至一个含250 mL(约1.5 mg艾沙康唑硫酸酯每mL)兼容稀释液输注袋。稀释的溶液可能显示可见半透明至白色颗粒的艾沙康唑(通过在线过滤将被去除)。

●使用轻轻混合或滚动袋以减少颗粒的形成。避免不必要振动或剧烈摇动溶液。

●应用在线有孔大小0.2至1.2微米微孔膜过滤膜和在线过滤膜提醒黏贴至输注袋。 

●不要使用气动输送系统。 

●在室温时静脉给药应在6小时内完成稀释。如这不可能，稀释后立即地冰箱贮存(2°至8°C / 36°至46°F)输注溶液和24小时内完成输注。不要冻结输注溶液。 

2.5 对注射制剂的兼容性 

注射用CRESEMBA只应用以下稀释液给予：

●0.9%氯化钠注射液，USP 

●5%葡萄糖注射液，USP 

3 剂型和规格 

每粒CRESEMBA胶囊含186 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于100 mg艾沙康唑)。胶囊是不透明和细长的，和有一个瑞典橙色(红褐色)体部用黑墨汁印有Astellas标识和一个白色帽印有黑墨汁 “ISA”。

每个注射用CRESEMBA单-剂量小瓶含372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)。注射用CRESEMBA在一个单-剂量小瓶作为无菌冻干白色至黄色粉供应。

4 禁忌证 

●在有对艾沙康唑已知超敏性人中禁忌CRESEMBA。

●强CYP3A4抑制剂的共同给药，例如酮康唑或高剂量利托那韦(400 mg每12小时)，因为强CYP3A4抑制剂可显著地增加艾沙康唑的血浆浓度禁忌用CRESEMBA[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。

●强CYP3A4诱导剂的共同给药，例如利福平，卡马西平，圣约翰草或长效巴比妥类因为强CYP3A4诱导剂可显著地减低艾沙康唑的血浆浓度禁忌用CRESEMBA[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。

●CRESEMBA以浓度-相关方式缩短QTc间期。在有家族性短QT综合征患者中禁忌CRESEMBA[见临床药理学(12.2)]。

5 警告和注意事项 

5.1 肝不良药物反应 

在临床试验中曾报道肝不良药物反应(如，谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)，碱性磷酸酶，总胆固醇升高)。肝-相关实验室测试升高一般是可逆的和不需要终止CRESEMBA。在患有有严重医疗条件(如，血液学恶性病)患者中用唑类抗真菌药治疗期间，包括CRESEMBA曾报道更严重肝不良药物反应病例包括肝炎，胆汁淤积或肝衰竭包括死亡。

在CRESEMBA治疗过程开始和期间时评价肝-相关实验室测试。CRESEMBA治疗期间监视患者更严重肝损伤的发生发展发生异常肝-相关实验室测试。如临床体征和症状与可能归咎于CRESEMBA肝病发展一致，终止CRESEMBA[见不良反应(6.1)]。

5.2 输注-相关反应 

CRESEMBA的静脉给药期间报道输注-相关反应包括低血压，呼吸困难，发冷，眩晕，感觉异常，和感觉迟钝。如发生这些反应终止输注[见不良反应(6.1)]。

5.3 超敏性反应 

用其他唑类抗真菌药治疗期间曾报道严重超敏性和严重皮肤反应，例如过敏反应或Stevens Johnson综合征。终止CRESEMBA如某患者发生一种严重皮肤不良反应。没有关于CRESEMBA和其他唑类抗真菌药间交叉敏感性信息。当对患者有对其他唑类超敏性处方CRESEMBA时应慎用。

5.4 胚胎胎儿毒性 

对一例妊娠妇女给药时CRESEMBA可能致胎儿危害。在妊娠期间只有对患者胜过对胎儿风险时才应使用CRESEMBA。妇女当接受CRESEMBA时成为妊娠被鼓励联系其医生[见特殊人群中使用(8.1)]。

妊娠大鼠妊娠至断奶阶段口服给予艾沙康唑硫酸酯 在90 mg/kg/day(根据AUC比较低于人维持剂量一半) 显著地增加子代围产期死亡率。

在大鼠和兔中在分别30和45 mg/kg，根据AUC比较剂量约等同于临床暴露五分之一和十分之一，艾沙康唑氯化物给药是伴随剂量-相关增加的残颈肋[rudimentary cervical ribs]的发生率。在大鼠中，在30 mg/kg和以上，根据AUC比较等同于临床剂量五分之一也注意到颧弓融合和编外肋骨/基本颈椎编外肋骨发生率剂量-相关增加[见非临床毒理学(13.1)]。

5.5 药物相互作用 

CRESEMBA与强CYP3A4抑制剂的共同给药例如酮康唑或高剂量利托那韦和强CYP3A4诱导剂例如利福平，卡马西平，圣约翰草或长效巴比妥类是禁忌[见禁忌证(4)和药物相互作用(7)]。 

5.6 药物颗粒 

稀释后，CRESEMBA静脉制剂可能形成来自不溶性艾沙康唑颗粒。通过在滤膜给予 CRESEMBA[见剂量和给药方法(2.4)]。

6 不良反应 

在说明书其他节中更详细讨论以下：

●肝不良药物反应[见警告和注意事项(5.1)] 

●输注-相关反应[见警告和注意事项(5.2)] 

●超敏性反应[见警告和注意事项(5.3)] 

●胚胎胎儿毒性[见警告和注意事项(5.4)] 

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，CRESEMBA临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

6.1 临床试验经验 

在两项临床试验中总共403患者被暴露于CRESEMBA。CRESEMBA-治疗患者中最频繁报道 不良反应是恶心(26%)，呕吐(25%)，腹泻(22%)，头痛(17%)，升高的肝化学测试(16%)，低钾血症(14%)，便秘(13%)，呼吸困难(12%)，咳嗽(12%)，周边水肿(11%)，和背痛(10%)。在223/403(55%)患者中发生严重不良反应和在两项试验56/403(14%)患者由于一种不良反应永久终止用CRESEMBA治疗。临床试验期间导致永久终止CRESEMBA治疗最常见不良反应是：意识模糊状态(0.7%)，急性肾衰(0.7%)，血胆固醇增加(0.5%)，抽搐(0.5%)，呼吸困难(0.5%)，癫痫(0.5%)，呼吸衰竭(0.5%)，和呕吐(0.5%)。

在临床试验中患者患有情况包括血液学恶性病，中性粒细胞减少化治疗后，移植物抗宿主病，和造血干细胞移植而被免疫受损。患者人群是61% 男性，有均数年龄51岁(范围17-92，包括85例患者年龄大于65岁)，和是79%白种人和3%黑种人。144例患者有CRESEMBA治疗时间长于12 周，有52例患者接受CRESEMBA共超过6个月。

在试验1中，一项随机化，双盲，阳性-对照临床试验对侵袭性曲霉菌病的治疗，在CRESEMBA和伏立康唑[voriconazole]治疗组，治疗-出现不良反应发生分别247/257(96%)，和255/259(99%)患者。CRESEMBA-治疗患者治疗-出现不良反应导致永久终止被报道37(14%)和伏立康唑-治疗患者59(23%)。表2包括在试验1中CRESEMBA治疗期间被报道发生率≥ 5%选定的治疗-出现不良反应。

在试验2中，一项开放，CRESEMBA的非-比较试验在患者有侵袭性曲霉菌病和肾受损或侵袭性毛霉菌病，在CRESEMBA治疗组患者治疗-出现不良反应发生139/146(95%)。在CRESEMBA-治疗患者报道不良反应导致永久终止19(13%)。试验1和试验2间观察到CRESEMBA-治疗患者不良反应的频数和类型相似。

在试验1或2中，所有CRESEMBA-治疗患者低于5%发生以下不良反应。清单不包括表2中展示的反应。这清单包括不良反应不能除外与艾沙康唑因果相互关系或不良反应可能有助于医生处理对患者的风险。

血液和淋巴系统疾病：粒细胞缺乏症，白细胞减少，全血细胞减少 

心脏疾病：心房颤动，心房扑动，心动过缓，心电图上QT间期缩短，心悸，室上性早搏，室上性心动过速，室性早搏，心脏骤停

耳和迷路疾病：耳鸣，眩晕

眼疾病：视神经病变

胃肠道疾病：腹部膨胀，胃炎，牙龈炎，口腔炎

一般疾病和注射部位情况：导管血栓形成，全身乏力，畏寒

肝胆疾病：胆囊炎，胆石症，肝炎，肝肿大，肝功能衰竭

免疫系统疾病：超敏性 

损伤，中毒和手术合并症：跌交

代谢和营养疾病：低白蛋白血症，低血糖，低钠血症 

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌炎，骨疼痛，颈部疼痛

神经系统疾病：抽搐，味觉障碍，脑病，感觉减退，偏头痛，周围神经病变，感觉异常，嗜睡，昏迷，晕厥，震颤

精神疾病：意识模糊状态，幻觉，抑郁 

肾泌尿疾病：血尿，蛋白尿 

呼吸，胸和纵膈疾病：支气管痉挛，呼吸急速 

皮肤和皮下组织疾病：脱发，皮炎，剥脱性皮炎，红斑，瘀斑，荨麻疹

血管疾病：血栓性静脉炎

实验室影响

在试验1中，在研究治疗结束时接受CRESEMBA患者被报道4.4%升高的肝转氨酶(谷丙转氨酶或谷草转氨酶)大于正常上限三倍。接受CRESEMBA患者1.2%升高的肝转氨酶大于正常上限十倍。

7 药物相互作用 

艾沙康唑是CYP3A4的一个敏感底物。CYP3A4抑制剂或诱导剂可能改变艾沙康唑血浆浓度。

艾沙康唑是一个CYP3A4中度抑制剂，和一个P-糖蛋白(P-gp)和有机阳离子转运蛋白2(OCT2)轻度抑制剂。

进行药物相互作用研究研究共同给药药物对艾沙康唑药代动力学影响和艾沙康唑对共同给药药物药代动力学的影响[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中使用 

8.1 妊娠 

妊娠类别C 

没有CRESEMBA对妊娠妇女适当和对着良好临床研究。妊娠期间只有如患者潜在获益胜过对胎儿风险时才应使用CRESEMBA。妇女在CRESEMBA治疗期间成为妊娠被鼓励联系其医生。

风险总结

根据动物数据，CRESEMBA被预计有增加不良发育结果高于背景风险的潜能 。

动物数据 

妊娠大鼠妊娠期间至断奶期给予口服艾沙康唑硫酸酯，在90 mg/kg/day(根据AUC比较低于认维持剂量一半)显著地增加子代中围产期死亡率。

在大鼠和兔中艾沙康唑氯化物给药剂量分别在30和45 mg/kg，根据AUC比较等同于临床暴露约1/5和1/10时伴随剂量-相关的残颈肋发生率增加。在大鼠中，在30 mg/kg和以上，根据AUC比较等同于1/5临床剂量也注意到颧弓融合和额外肋骨/残颈额外肋骨的发生率剂量-相关增加[见非临床毒理学(13.1)]。其他唑类抗真菌药胚胎胎儿发育研究中也观察到骨骼异常。

8.3 哺乳母亲

哺乳大鼠静脉给药后艾沙康唑在乳汁中被排泄。当用CRESEMBA时母亲不应哺乳喂养。

8.4 儿童使用 

未曾确定在低于18岁儿童患者中CRESEMBA的安全性和疗效。

8.5 老年人使用

在2和3期试验547例接受CRESEMBA患者中，86例(16%)患者是大于65岁和20例(4%)是大于 75岁。在年青和老年受试者(65岁和以上)艾沙康唑的药代动力学是有可比性[见临床药理学(12.3)]。在老年患者中无需剂量调整。

8.6 肾受损 

在3期试验403例接受CRESEMBA患者中，79例(20%)患者有估算的肾小球滤过率(GFR)低于60 ml/min/1.73m2。在有轻度，中度，或严重肾受损患者，包括那些有肾病终末期(ESRD)患者无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损 

在有轻度或中度肝受损患者中无需剂量调整(Child-Pugh类别A和B)[见临床药理学(12.3)]。在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者未曾研究CRESEMBA和在这些患者 只有当获益胜过风险时才应使用。建议当有严重肝受损患者治疗时临床监视CRESEMBA-相关不良反应 [见警告和注意事项(5.1)]。

10 药物过量

临床研究期间，每天CRESEMBA总剂量较高于推荐剂量方案是伴随不良反应率增加。在一项彻底QT研究用超治疗剂量(推荐维持剂量三倍)评价，比治疗剂量组(维持剂量)成正比例地更多-出现以下不良反应：头痛， 眩晕， 感觉异常，嗜睡， 注意力你障碍，味觉障碍， 口干， 腹泻，口腔感觉减退，呕吐，潮热，焦虑，躁动，心悸，心动过速，畏光和关节痛。在超治疗剂量组中治疗-出现不良反应导致在7/39(17.9%)受试者发生研究药物终止。

艾沙康唑不能通过透析去除。对艾沙康唑没有特异性抗毒药。应被支持治疗与适当监视。

11 一般描述

CRESEMBA含艾沙康唑硫酸酯，是艾沙康唑的前药，一种唑类抗真菌药。艾沙康唑硫酸酯药物物质是一种非晶态，白色至黄白色粉末。艾沙康唑硫酸酯的化学名是甘氨酸，N-methyl-，[2-[[[1-[1-[(2R,3R)-3-[4-(4-cyanophenyl)-2-thiazolyl]-2-(2,5-difluorophenyl)-2- hydroxybutyl]-4H-1,2,4-triazolium-4-yl]ethoxy]carbonyl]methylamino]-3-pyridinyl]methyl ester，硫酸酯(1:1)。经验式为C35H35F2N8O5S·HSO4，分子量为814.84和结构式为：

为口服给药可得到CRESEMBA(艾沙康唑硫酸酯)胶囊。每粒CRESEMBA胶囊含186 mg艾沙康唑硫酸酯，等同于100 mg艾沙康唑。无活性成分包括柠檬酸镁，微晶纤维素，滑石，胶体二氧化硅，硬脂酸，羟丙甲纤维素，氧化铁红，二氧化钛，纯水，结冷胶，醋酸钾，依地酸二钠，十二烷基硫酸钠，虫胶，丙二醇，强氨水溶液，氢氧化钾和黑色氧化铁。

可得到为静脉给药注射用CRESEMBA(艾沙康唑硫酸酯)。注射用CRESEMBA是一种白色至黄色无菌冻干粉含372 mg艾沙康唑硫酸酯，等同于200 mg艾沙康唑每小瓶。在每小瓶中无活性成分包括是96 mg甘露醇和为pH调整的硫酸。

12 临床药理学

12.1 作用机制

艾沙康唑硫酸酯是艾沙康唑，一种唑类抗真菌药的前药[见临床药理学(12.4)]。

12.2 药效动力学 

药代动力学/药效动力学相互关系 

在一项用CRESEMBA治疗对侵袭性曲霉菌病患者对照试验中，血浆AUC或血浆艾沙康唑浓度和疗效间无显著关联。 

心电生理学

在160例健康受试者一项随机化，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg单剂量)，4个-治疗-臂，平行研究中评价多次剂量CRESEMBA胶囊对QTc间期的影响。CRESEMBA被给予2粒胶囊(等同于200 mg艾沙康唑)每天3次在第1和2天接着或2粒胶囊或6粒胶囊(等同于600 mg艾沙康唑)每天1次共13天 

艾沙康唑导致剂量-相关缩短QTc间期。对2粒-胶囊给药方案，在给药后2小时与安慰剂最小平方均数(LSM)差别是-13.1 msec [90% CI：-17.1，-9.1 msec]。剂量增加至6粒胶囊导致在药后2小时与安慰剂的一个LSM差别-24.6 msec[90% CI：-28.7，-20.4]。没有与减低QTc间期其他药物联用评价CRESEMBA，所以不知道相加效应。

12.3 药代动力学 

一般药代动力学 

在健康受试者中，口服给予CRESEMBA胶囊在艾沙康唑等同剂量至600 mg每天(6粒胶囊)后艾沙康唑的药代动力学是剂量正比例(表5)。根据健康受试者和患者一项群体药代动力学分析，静脉给药后艾沙康唑的均数血浆半衰期为130小时和均数分布容积(Vss)为约450 L。

吸收 

在健康志愿者中口服给予CRESEMBA后，单次和多次给药后2小时至3小时，活性部分，艾沙康唑，一般地达到最高血浆浓度(Cmax)。口服给予CRESEMBA后艾沙康唑的绝对生物利用度是98%。口服给药后，在血浆中未见前药或无活性裂解产物的显著浓度。

静脉给予CRESEMBA后，输注期间前药和无活性裂解产物最大血浆浓度是可检测到和给药结束后迅速下降。开始1小时输注后1.25小时前药低于检测水平。根据AUC 前药的总暴露是低于艾沙康唑的1%。在有些受试者中直至输注开始后8小时无活性裂解产物可定量。根据AUC无活性裂解产物的总暴露为艾沙康唑暴露的约1.3%。

食物影响

CRESEMBA等同于艾沙康唑400 mg口服剂量与高-脂肪餐的共同给药减低艾沙康唑Cmax 9%和增加AUC 9%。CRESEMBA可有或无食物给药。 

分布

艾沙康唑被广泛地分布有均数稳态分布容积(Vss)约为450 L. 艾沙康唑的高度蛋白结合(大于99%)，主要地与白蛋白。

代谢

在体外研究艾沙康唑硫酸酯在血中被酯酶，主要地被丁酰胆碱酯酶迅速地水解为艾沙康唑。艾沙康唑是细胞色素P450酶3A4和3A5的底物。

在人中单剂量[氰基14C]艾沙康唑和[吡啶甲基14C]艾沙康唑后，除了活性部分(艾沙康唑)和无活性裂解产物，被减低若干代谢物。除了活性部分艾沙康唑，无个体代谢物被观察到有一个AUC大于10%的药物相关物质。

在体内研究表明艾沙康唑代谢中涉及CYP3A4，CYP3A5和随后尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UGT)。

排泄

口服给予放射性-标记的艾沙康唑硫酸酯至健康志愿者后，在粪中回收均数46.1%的总放射性和在尿中回收45.5% 。 

艾沙康唑本身的肾排泄低于1%的给予剂量。

无活性的裂解产物主要地通过代谢消除和随后代谢物的肾排泄。完整裂解产物的肾排泄是低于给予总剂量的1%。静脉给予放射性-标记裂解产物后，在尿中排泄总放射性的95%。

特殊人群

老年患者

单次口服剂量CRESEMBA等同于200 mg艾沙康唑后在老年受试者(65岁和以上)中艾沙康唑的AUC与在较年轻志愿者(18岁至45岁)AUC相似。较年轻女性和男性受试者间和老年和较年轻男性间AUC是相似。 

老年女性得到的AUC估计值大于老年男性和年轻女性得到的AUC估计值分别是38%和47%。在老年女性接受CRESEMBA药代动力学差别不认为是有临床上意义。因此，无需根据年龄和性别调整剂量。 

儿童患者

尚未在儿童患者中评价CRESEMBA的药代动力学。

种族

发展了一个2-房室群体药代动力学模型评估健康西方和中国受试者间艾沙康唑的药代动力学。发现中国受试者与西方受试者比较平均清除率较低40%(对中国受试者1.6 L/hr与之比较对西方受试者2.6 L/hr)和因此AUC比西方受试者约较高50%。在观察到差别中体重质量指数(BMI) 不起作用。建议对中国患者无剂量调整。

性别

年青女性和男性受试者(18岁至45岁)间AUC估算值相似。对老年女性有AUC差别，见上面老年人节。无需根据性别调整剂量。 

肾受损

在有轻度，中度和严重肾受损受试者相对于健康对照，总艾沙康唑AUC和Cmax没有影响至 有临床上意义的程度。在有肾受损患者中无需调整剂量。

艾沙康唑是不容易透析。在有肾病终末期ESRD患者没有根据调整剂量。

肝受损

单剂量CRESEMBA等同于100 mg艾沙康唑被给予至32例患者有轻度(Child-Pugh类别A)肝受损和32例患者有中度(Child-Pugh类别B)肝受损(16例静脉和16例口服患者每Child-Pugh类别)后，在Child-Pugh类别A组和Child-Pugh类别B组相对于32例年龄和体重-匹配有正常肝功能的健康受试者最小平方均数全身暴露(AUC)分别增加64%和84%。Child-Pugh类别A组均数Cmax 较低2%和Child-Pugh类别B组较低30%。在健康受试者和有轻度和中度肝受损患者中艾沙康唑的群体药代动力学评价显示：轻度和中度肝受损人群与健康人群比较，有分别40%和48%较低的艾沙康唑清除率(CL)值。建议在有轻度至中度肝病患者使用标准CRESEMBA负荷剂量和维持剂量方案。未曾在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究CRESEMBA。

药物相互作用研究

艾沙康唑是CYP3A4和CYP3A5的底物。在体外，艾沙康唑是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，和CYP2D6的一个抑制剂。艾沙康唑也是一个P-gp-，BCRP-和OCT2-介导的药物转运蛋白的抑制剂。在体外，艾沙康唑也是一个CYP3A4，CYP2B6，CYP2C8，和CYP2C9诱导剂。 

在健康受试者中单次和多次剂量艾沙康唑后研究共同给药药物对艾沙康唑的药代动力学影响和艾沙康唑对共同给药药物药代动力学影响。 

在图1中显示酮康唑，利福平，洛匹那韦/利托那韦，和埃索美拉唑[esomeprazole]对艾沙康唑的影响。 

酮康唑：作为一个强CYP3A4抑制剂，酮康唑多次给药后(200 mg每天2次)共24天和单剂量CRESEMBA等同于200 mg艾沙康唑，酮康唑增加艾沙康唑Cmax 9%和艾沙康唑 AUC 422%。艾沙康唑是一个敏感的CYP3A4底物和与强CYP3A4抑制剂被禁忌使用节4和图1。 

洛匹那韦/利托那韦：洛匹那韦/利托那韦(400 mg/100 mg每天2次)艾沙康唑(临床剂量)Cmax和AUC分别增加74%和96%，与同时洛匹那韦和利托那韦均数AUCs分别减低27%和31%。

利福平：当与多剂量CRESEMBA共同给药利福平(600 mg)减低艾沙康唑的均数Cmax和AUC分别75%和97%，和因此，CRESEMBA禁忌共同给药与强CYP3A4诱导剂禁忌。

 图1.共同给药药物对艾沙康唑暴露的影响

在图2中显示艾沙康唑对利托那韦，洛匹那韦，泼尼松，复方口服避孕药(炔雌醇[ethinyl estradiol]和炔诺酮[norethindrone])，环孢霉素，阿托伐他汀，西罗莫司，咪达唑仑,和他克莫司的影响。 

CYP3A4底物：CRESEMBA 增加敏感CYP3A4底物咪达唑仑，西罗莫司和他克莫司全身暴露约2-倍，和因此CRESEMBA是CYP3A4中度抑制剂。

图2. 艾沙康唑对共同给药CYP3A4底物药物的影响。

图3中显示艾沙康唑对其他CYP底物的影响：咖啡因[caffeine]，安非他酮，美沙酮[methadone]，瑞格列奈[repaglinide]，华法林[warfarin]，奥美拉唑[omeprazole]，和右美沙芬[dextromethorphan]。

图3. 艾沙康唑对共同给药CYP底物药物暴露的影响。

图4中显示艾沙康唑对UGT和转运蛋白底物的影响：霉酚酸酯[mycophenolate mofetil(MMF)]，甲氨蝶呤[methotrexate]，二甲双胍[metformin]，和地高辛。

 图4.艾沙康唑对UGT和转运蛋白底物暴露的影响。

12.4 微生物学 

作用机制 

艾沙康唑硫酸酯是艾沙康唑的前药，一种唑类抗真菌。艾沙康唑抑制麦角甾醇[ergosterol]的合成，真菌细胞膜一种关键组分，通过细胞色素P-450依赖酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶的抑制作用。这个酶负责羊毛甾醇转化为麦角甾醇。在真菌细胞膜内甲基化甾醇前体的积蓄和麦角甾醇的耗竭削弱末结构和功能。哺乳动物细胞去甲基化作用对艾沙康唑抑制作用较弱。

在体外和临床感染活性：

艾沙康唑对以下微生物大多数株在体外和在临床感染中都有活性：黄曲霉[Aspergillus flavus]，烟曲霉[Aspergillus fumigatus]，黑曲霉[Aspergillus niger]，和毛霉目例如米根霉[Rhizopus oryzae]和Mucormycetes物种[见临床研究(14)]。

药物耐药性

有对艾沙康唑发生耐药性潜能。 

像其他唑类抗真菌药一样对艾沙康唑耐药的机制，是可能由于多种机制包括靶基因CYP51中取代。观察到甾醇图形中变化和外排泵活性升高，但是，不清楚这些发现的临床相关。

在体外和动物研究提示艾沙康唑和其他唑类间交叉耐药性。交叉耐药性与临床结局相关特征尚未完全描述。但是，患者以前唑类治疗失效可能需要另外抗真菌治疗。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 

未曾进行艾沙康唑硫酸酯的两年致癌性研究。在小鼠和大鼠在对唑类其他药物致癌性研究在接近人推荐剂量时曾报道肝细胞腺瘤和癌。

在体外细菌回复突变试验和在大鼠体内骨髓微核试验未检测到致突变性或致染色体畸变效应。

口服给予艾沙康唑硫酸酯在雄性或雌性大鼠在剂量至90 mg/kg/day处理(根据AUC比较低于临床剂量一半)不影响生育力。 

14 临床研究 

14.1 侵袭性曲霉菌病的治疗 

试验1是一项随机化，双盲，不劣于阳性对照试验评价CRESEMBA相比较伏立康唑对由曲霉属或其他丝状真菌所致侵袭性真菌病的主要治疗的安全性和疗效。合格的患者有欧洲组织研究和癌症/真菌病治疗研究组(EORTC/MSG) 被证明的，很可能，或有可能侵袭性真菌感染的每个标准1。患者按在基线异基因骨髓移植，未控制的恶性病病史，和按地理区域被分层。患者的均数年龄为51岁(范围17-87)和多数为高加索人(78%)，男性(60%)，有真菌病涉及肺(95%)。在30%受试者中至少被鉴定一种曲霉属 ；烟曲霉[A. fumigatus]和黄曲霉[A. flavus]是被鉴定的最常见病原菌。少数患者有其他曲霉属：黑曲霉[A. niger]，萨氏曲霉组[A. sydowi]，土曲霉[A. terreus]，和A. westerdijkiae。在表6展示基线风险因子。

患者随机化接受CRESEMBA治疗对第一个48小时每8小时被给予一个负荷剂量静脉372 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)。在第3天开始，患者接受每天1次静脉或口服372 mg艾沙康唑硫酸酯的治疗(等同于200 mg艾沙康唑)。患者随机化接受伏立康唑治疗被给予伏立康唑静脉对第一个24小时每12小时用一个负荷剂量6 mg/kg接着对随后24小时每12小时静脉4 mg/kg。然后治疗可能转至一个伏立康唑口服制剂每12小时剂量200 mg。在这项试验中，方案-定义的最长治疗时间为84天。对两个治疗组均数治疗时间为47天，其中8至9天是通过一个静脉给药途径。

在总体人群(ITT)CRESEMBA治疗组直至第42天所有原因的死亡率为18.6%和在伏立康唑治疗组为20.2%对一个校正的治疗差别-1.0%有95%可信区间-8.0%至5.9%。在有已证明或很可能侵袭性曲霉菌病患者中通过血清学，培养或组织学确证见到相似结果(见表7)。

通过一个盲态，独立数据评审委员会(DRC)用预先指定的临床，真菌学，和放射学标准评估在治疗结束时(EOT)总体成功。在通过血清学，培养或组织学确证有已证明或很可能侵袭性曲霉菌病患者亚组，在EOT时CRESEMBA-治疗患者见到35%总体成功与之比较伏立康唑-治疗患者为38.9%(见表8)。

14.2 侵袭性毛霉菌病的治疗 

在试验2，一项开放非-比较性试验，在有侵袭性毛霉菌病患者的亚组中评价安全性和疗效。. 37例患者按照根据欧洲组织为研究和癌症/真菌病的治疗研究组1建立的标准已证明或很可能是毛霉菌病米根霉和Mucormycetes是最常见被鉴定的病原体。有少数患者有其他毛霉目：伞状毛霉菌[Lichtheimia corymbifera]，产纤维素酶真菌[Mucor amphibiorum]，卷枝毛霉菌[Mucor circinelloides]，微小根毛霉[Rhizomucor pusillus]，少根根霉[Rhizopus] azygosporus，和少根根霉microspores。患者是白种人(68%)，男性(81%)，和均数年龄49 岁(范围22-79)。59%患者涉及肺病，其中半数还涉及其他器官。最常见非-肺病定位是鼻窦(43%)，眼(19%)，CNS(16%)和骨(14%)。表9中展示基线风险因子。独立数据审评委员会分类患者接受CRESEMBA作为主要治疗，或为难治侵袭性霉菌病，或患者不能耐受其他真菌治疗。

患者被用CRESEMBA静脉治疗或通过口服给予在推荐剂量。对被分类为主要患者中位治疗时间为102天，为难治33天。和为不能耐受85天[见剂量和给药方法(2.2)]。

对有侵袭性毛霉菌病患者，在表10中显示由独立数据审评委员会评估在治疗结束时直至第42天所有-原因-死亡率和总体反应成功。鉴于未治疗毛霉菌病的自然史，这些结果提供CRESEMBA对毛霉菌病治疗有效的证据。但是，未曾在同时，对照临床试验中评价CRESEMBA对侵袭性毛霉菌病治疗的疗效。

15 参考文献 

1. DePauw，B.，Walsh，T.J.，Donnelly，J.P.，et al.(2008) Revised Definitions of Invasive Fungal Disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer Invasive Fungal Infections Quadrature Group和National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC/MSG) consensus group. Clinical Infectious Diseases 46:1813-1821.

16 如何供应/贮存和处置 

16.1 如何供应胶囊

可得到铝泡罩包装中的CRESEMBA(艾沙康唑硫酸酯)胶囊。每粒胶囊含186 mg艾沙康唑硫酸酯(等同于100 mg艾沙康唑)。胶囊是不透明和细长，和瑞典橙色(褐红色)体部印有黑墨汁Astellas标识和白帽印有黑墨汁“ISA”。

贮存在原始容器防潮保护。 

胶囊在铝泡罩包装，每泡与7粒胶囊与干燥剂。(NDC 0469-0320-14) 

注射

注射用CRESEMBA(艾沙康唑硫酸酯)在单-剂量小瓶以白色至黄色无菌冻干粉供应含372 mg 艾沙康唑硫酸酯(等同于200 mg艾沙康唑)。 

可得到为静脉给药各自包装小瓶。(NDC 0469-0420-99) 

16.2 贮存和处置 

CRESEMBA胶囊防潮保护贮存在原始包装在20°C至25°C(68°F至77°F)。外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。

注射用CRESEMBA未重建小瓶冰箱贮存在2°至8°C(36°至46°F)。CRESEMBA是一种无防腐剂的无菌冻干物单-剂量小瓶。冻干粉用注射用水USP重建后，应立即使用重建的溶液，或患者输注溶液的制备前贮存在低于25°C最长1个小时。已制备的输注溶液在使用前，在室温不应保存超过6小时[20°C至25°C(68°F至77°F)]或在2°至8°C(36°至46°F)24小时。注射用CRESEMBA小瓶是只为单次-剂量使用。 

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。 

忠告患者CRESEMBA可有或无食物给予。每粒胶囊应被整吞。不要咀嚼，粉碎，溶解，或打开胶囊。

忠告患者如他们正在用其他药物或他们开始用其他药物前告知其医生因为某些药物可能减低或增加CRESEMBA的血浆浓度。

CRESEMBA可能减低或增加其他药物的血浆浓度。

忠告患者如她们是妊娠，计划成为妊娠，或正在哺乳告知她们的医生。