TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])使用说明书2014年1月版
美国FDA批准曲美替尼[Trametinib]与Tafinlar联用为晚期黑色素瘤
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm381159.htm
2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准Mekinist (曲美替尼[trametinib])与Tafinlar (达拉非尼[dabrafenib])联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。
2013年5月， FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。美国国家癌症研究所估计2013年76,690 美国人将被诊断有黑色素瘤和9,480人将死于此病。
Trametinib和Tafinlar被用于阻断相同分子通路的不同部位的信号促进癌细胞生长。它们特别适用作为联合治疗肿瘤表达基因突变被称为BRAF V600E和V600K黑色素瘤患者。BRAF蛋白质涉及在正常细胞生长中调节，但在约半数来自皮肤黑色素瘤突变。
FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，医学博士说：“曲美替尼和Tafinlar是被批注联合治疗黑色素瘤的第一个药物。”“它们为联合使用的发展是根据疾病的生物学通路强有力了解。这个批准说明继续研究药物为临床发展联合的价值。”
在162例有BRAF V600E和V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤参加者的临床试验中证实曲美替尼与Tafinlar联用的安全性和有效性，参加者大多数没有接受既往治疗。参加者接受或 曲美替尼与Tafinlar联用和Tafinlar作为单药直至他们的黑色素瘤进展和副作用变成不能耐受。
结果显示用曲美替尼与Tafinlar联用治疗的参加者76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月。相反，54 percent of 参加者用Tafinlar作为单药治疗经历客观反应平均持续5.6个月。正在进行临床试验确定曲美替尼与Tafinlar联用是否改进生存。
接受曲美替尼与Tafinlar联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当曲美替尼与Tafinlar联合使用发热的发生率和严重程度增加。
严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。Tafinlar的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少；这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。
应忠告生育能力妇女曲美替尼和Tafinlar在发育胎儿中至出生缺陷。还应忠告男性和妇女曲美替尼和Tafinlar治疗可能致不孕不育。
FDA在监管局加快批准程序下批准曲美替尼和Tafinlar的联用，此程序根据临床数据显示该药物有某个对某个替代性终点有理由预测患者临床获益时允许FDA批准某药治疗某种严重疾病。这个程序提供患者较早得到有前途新药而公司进行验证性临床试验。FDA还在监管局的优先审评下审评这个药物联用，因为它们显示潜能在治疗一种显著严重情况中改进安全性和有效性。
美国FDA批准曲美替尼[Trametinib]与Tafinlar联用为晚期黑色素瘤
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/202806s002lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用TAFINLAR所需所有资料。请参阅TAFINLAR完整处方资料。
HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION
TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])胶囊，为口服使用
美国初始批准：2013
最近主要修改(红色仿宋为修改部分，下文相同)
适应证和用途 (1.2) 01/2014
剂量和给药方法(2.1-2.3) 01/2014
警告和注意事项(5-5.9, 11) 01/2014
适应证和用途
（1）TAFINLAR是一种激酶抑制剂适用于有不能切除或转移黑色素瘤与用FDA-批准测试检测BRAF V600E 突变患者的治疗。 (1.1，2.1)
（2）TAFINLAR与曲美替尼联用是适用为有被FDA批准检验检出BRAF V600E或V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据显示持久反应率。 尚未证实对TAFINLAR与曲美替尼联用疾病相关的症状和总体生存的改善。(1.2，2.1，14.2)
使用的限制：TAFINLAR不适用为野生型BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。 (1.3，5.2)
剂量和给药方法
（1）TAFINLAR作为单药开始治疗前确证在肿瘤标本中存在BRAF V600E突变。TAFINLAR与曲美替尼开始联用治疗前确认肿瘤样品中存在BRAF V600E或V600K突变。 (2.1)
（2）TAFINLAR的推荐剂量是150 mg口服每天2次作为单药或与曲美替尼联用2 mg口服每天1次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用TAFINLAR (2.2)
剂型和规格
胶囊：50 mg，75 mg. (3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
（1）新原发恶性病，皮肤和非皮肤：当TAFINLAR被使用与曲美替尼联用可能发生。TAFINLAR治疗开始前和用治疗，和联合治疗终止后监视患者新恶性病。(5.1，2.3)
（2）在BRAF野生型黑色素瘤促进肿瘤：用BRAF抑制剂可能发生细胞增殖增加。(5.2)
（3）出血：接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。(5.3)
（4）静脉血栓栓塞：接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。 (5.4，2.3)
（5）心肌病：TAFINLAR与曲美替尼联用治疗前，治疗后1个月，其后然后每2至3个月评估LVEF。(5.5，2.3)
（6）眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。 (5.6，2.3)
（7）严重发热反应：当TAFINLAR与曲美替尼联用时可能发生。(5.7，2.3)
（8）严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级，和3和4级皮疹尽管中断TAFINLAR 3周内不改善中断用药。 (5.8，2.3)
（9）高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。(5.9)
（10）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏：密切监视溶血性贫血。 (5.10)
（11）胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性对胎儿风险。TAFINLAR可能使激素性避孕药低效和应使用另外避孕方法。(5.11，8.1)
不良反应
（1）对TAFINLAR作为单药最常见不良反应(≥20%)是角化过度，头痛，发热，关节炎，乳头状瘤，脱发，和掌跖红肿疼痛综合征。(6.1)
（2）TAFINLAR与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。(6.1)
报告怀疑不良反应，联系GlaxoSmithKline电话1-888-825-5249和FDA电话1-800-FDA-1088和www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。 (7.1)
（2）避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。 (7.1)
（3）同时使用药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，导致这些药物丧失疗效。 (7.2)
特殊人群中使用
（1）哺乳母亲：终止药物和哺乳。(8.3)
（2）有生殖潜能女性和男性：忠告女性患者治疗期间和终止治疗后共2周使用高效避孕。忠告有生殖潜能男性患者精子生成受损潜在风险。(8.6)
完整处方资料
1 适应证和用途
1.1 BRAF V600E突变-阳性不可切除的或转移黑色素瘤
TAFINLAR® 作为单药适用于有不能切除或转移黑色素瘤通过FDA-批准的测试检验有BRAF V600E突变患者的治疗。
1.2 BRAF V600E或V600K突变-阳性不可切除的或转移黑色素瘤
TAFINLAR与曲美替尼联用，适用为有不可切除的或转移黑色素瘤用一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变患者的治疗。这个适应证是根据显示持久反应率[见临床研究(14.1)]。尚未证实曲美替尼与TAFINLAR联用改善疾病相关的症状和总体生存。
1.3 使用限制
TAFINLAR不适用有野生型BRAF黑色素瘤患者的治疗。[见警告和注意事项(5.2)].
2 剂量和给药方法
2.1 患者选择
用TAFINLAR作为单药治疗前确认肿瘤样品中存在BRAF V600E突变[见警告和注意事项(5.2)]。开始用TAFINLAR与曲美替尼联用前确认肿瘤样品中存在BRAF V600E或V600K 突变。用FDA-批准检验对黑色素瘤BRAF V600突变检测资料在下列网址中：http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可得到。
2.2 推荐给药
TAFINLAR的推荐给药剂量方案为：
● 150 mg口服每天2次，间隔约12小时，作为单药
● 150 mg口服每天2次，间隔约12小时，与曲美替尼 2 mg口服每天1次联用
继续治疗直至疾病进展或发生不能接受的毒性。TAFINLAR作为单药服用，或TAFINLAR与曲美替尼联用，餐前至少1小时或餐后2小时[见临床药理学(12.3)]。不要在下一次剂量TAFINLAR6小时内服用TAFINLAR的丢失剂量，不要打开，压碎或破坏TAFINLAR胶囊。
当与曲美替尼联合给药时，在每天相同时间或早晨给予或傍晚给予TAFINLAR和服用每天1次剂量的曲美替尼。
2.3 剂量调整
对新原发性皮肤恶性病：无需调整剂量。
对新原发性非-皮肤恶性病：发生RAS突变-阳性非-皮肤恶性病患者永久终止TAFINLAR。如与曲美替尼联用时, 在发生非-皮肤恶性病患者对曲美替尼无需调整剂量。
3 剂型和规格
50 mg胶囊：暗红色胶囊刻有‘GS TEW’和‘50 mg’。
75 mg胶囊：暗粉色胶囊刻有‘GS LHF’和‘75 mg’
4 禁忌证
无。
5 警告和注意事项
开始TAFINLAR与曲美替尼联用前复习对曲美替尼完整处方资料。曲美替尼作为单药下列严重不良反应，可能发生在当MEKINIST与曲美替尼联合使用时，在对TAFINLAR完整处方资料没有描述：
●视网膜静脉阻塞。
● 间质性肺病。
5.1 新原发性恶性病
TAFINLAR作为单药或与曲美替尼联合使用时可能发生新原发，皮肤和非皮肤恶性病。
皮肤恶性病：
TAFINLAR导致皮肤鳞状细胞癌，角化棘皮瘤，和黑色素瘤的发生率增加。当TAFINLAR与曲美替尼联用时导致增加基底细胞癌的发生率。
在试验1中，用TAFINLAR治疗患者皮肤鳞状细胞癌和角化棘皮瘤(cuSCC)发生7%(14/187)和用达卡巴嗪[dacarbazine]治疗患者没有。跨越TAFINLAR的临床试验(n = 586)，角化棘皮瘤的发生率为11%。首次角化棘皮瘤中位时间是9周(范围：1至53周)。那些发生角化棘皮瘤患者中，随继续用TAFINLAR约33%发生1或更多角化棘皮瘤。首次角化棘皮瘤和第二次角化棘皮瘤诊断间中位时间为6周。在试验1中，对接受TAFINLAR患者新原发性黑色素瘤的发生率为2%(3/187) 而没有达卡巴嗪-治疗患者被诊断有新原发性恶性黑色素瘤。
在试验2中，接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者中基底细胞癌的发生率增加，在接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者中发生率9%(5/55)与之比较，接受TAFINLAR作为单药患者为2%(1/53)。接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者至基底细胞癌诊断时间范围为28至249天而接受TAFINLAR作为单药患者为197天。
皮肤鳞状细胞癌(SCC)，包括角化棘皮瘤，在接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者发生7%和接受TAFINLAR作为单药为19%。联用臂至cuSCC诊断时间范围为136至197天和接受TAFINLAR作为单药臂中为9至197天。
在接受TAFINLAR患者中新原发性黑色素瘤发生2%(1/53)而接受TAFINLAR与曲美替尼联用55患者无一例发生。
在TAFINLAR与曲美替尼联用开始前，当用治疗每2个月，和联用终止后直至6个月进行皮肤学评价。在发生新原发性皮肤恶性病患者中对MEKINIST和TAFINLAR无剂量调整的建议。
非-皮肤恶性病：
根据其作用机制，TAFINLAR可能促进通过突变和其他机制有RAS的激活的恶性病生长和发育[见警告和注意事项(5.2)].。在接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者中，被鉴定4例非-皮肤恶性病：KRAS突变-阳性胰腺癌(n = 1)，复发性NRAS突变-阳性结肠直肠癌(n = 1)，头和颈癌(n = 1)，和胶质母细胞瘤(n = 1)。密切监视患者接受联用非-皮肤恶性病的体征和症状。如与曲美替尼 联合使用，发生非-皮肤恶性病患者中对曲美替尼不要求剂量调整。
5.2 在BRAF野生型黑色素瘤中促进肿瘤
体外实验已证实暴露至BRAF抑制剂BRAF野生型细胞MAP-激酶信号矛盾性的激活和细胞增殖增加。TAFINLAR作为单药或联合治疗开始前，确证BRAF V600E或V600K突变状态的证据[见适应证和用途(1)，剂量和给药方法(2.1)]。
5.3 出血
出血，包括重大出血被定义为症状性出血在关键性区域和器官，可能发生在当TAFINLAR与曲美替尼联用时。
在试验2中，TAFINLAR与曲美替尼联用治疗导致任何出血事件发生率和严重程度增加：TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者16%(9/55)与之比较TAFINLAR治疗患者作为单药 为2%(1/53)。TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者颅内或胃出血重大出血事件发生5%(3/55) 与之比较53例TAFINLAR作为单药治疗患者无。接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者致命性颅内出血4%(2/55)。
对所有4级出血事件和对任何不改善的3级出血事件永久终止TAFINLAR和曲美替尼。对3级出血事件不给TAFINLAR；如改善在较低剂量水平恢复。对3级出血事件不给曲美替尼直至3周；如改善，在较低剂量水平恢复。
5.4 静脉血栓栓塞
当TAFINLAR与曲美替尼联用可能发生静脉血栓栓塞。
在试验2中，用TAFINLAR与曲美替尼联用治疗导致深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE) 的发生率增加：55例用TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者7%(4/55)与之比较53例用TAFINLAR作为单药治疗患者没有。接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者1例(2%)肺栓塞是致死性的。
忠告患者如他们发生DVT和PE的症状立即求医，例如气短，胸痛，和臂和腿肿胀。对危及生命PE永久终止TAFINLAR和曲美替尼。对无并发症DVT和PE至3周不用曲美替尼; 如改善，可能在较低剂量水平恢复曲美替尼。[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.5 心肌病
当TAFINLAR与曲美替尼联用时和用曲美替尼作为单药可能发生心肌病[参考曲美替尼 完整处方资料]。
在试验2中，TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者心肌病发生9%(5/55)和TAFINLAR作为单药治疗患者无心肌病。TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者心肌病发病中位时间为86天(范围：27至253天)。TAFINLAR与曲美替尼联用治疗2/5例患者在头1个月内被鉴定为心肌病。所有5例患者在减低剂量(4/55)和/或给药中断(1/55)心肌病的发展解决。
跨越TAFINLAR与曲美替尼联用给药(N = 202)临床试验，8%患者发生心肌病证据(LVEF减低低于结构正常下限与LVEF绝对减低低于基线≥10%)。2%患者显示LVEF减低低于机构正常下限与LVEF绝对减低低于基线≥20%。
TAFINLAR与曲美替尼联用开始前，开始后1个月，和然后用联用治疗时2-至3-个月间隔时通过超声心动图或平衡法多时闸心室造影(MUGA)扫描评估LVEF。如绝对LVEF值从治疗前值减低10%和低于正常低限，不在相同剂量给曲美替尼治疗和继续TAFINLAR。对4周内不解决的症状性心肌病或持久，无症状性LV功能失调，永久终止曲美替尼和不给TAFINLAR。对心脏功能恢复在相同剂量水平恢复TAFINLAR[见剂量和给药方法(2.3)]。
5.6 眼毒性
视网膜色素上皮脱落(RPED)：
当TAFINLAR与曲美替尼联用和曲美替尼作为单药时可能发生视网膜色素上皮脱落(RPED)[参考对曲美替尼完整处方资料]。来自曲美替尼结果的视网膜脱落常是双侧和多灶性，发生在视网膜黄斑区。
在试验2中，治疗前和治疗期间定期间隔进行眼科检查包括视网膜评价。接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者发生RPED2%(1/55)。跨越TAFINLAR的临床试验与曲美替尼联用给药 (N = 202)， RPED的发生率为1% (2/202)。
任何时间患者报告视力障碍如可得到时进行眼科评价与基线比较。如TAFINLAR与曲美替尼联合使用，不要调整TAFINLAR的剂量。如RPED被诊断不给曲美替尼。如3周内重复眼科评价记录RPED解决，在较低剂量水平恢复曲美替尼。如3周后无改善终止曲美替尼[见剂量和给药方法(2.3)]。
葡萄膜炎和虹膜炎：
当TAFINLAR作为单药给予或与曲美替尼联合使用可能发生葡萄膜炎和虹膜炎。
TAFINLAR作为单药和葡萄膜炎治疗患者发生葡萄膜炎(包括虹膜炎)1%(6/586)；TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者发生1%(2/202)。在临床试验中应用对症治疗包括甾体激素和散瞳滴眼剂。监视患者for 葡萄膜炎的视力体征和症状(如，视力变化，畏光，眼痛)。如被诊断，不给TAFINLAR直至6周葡萄膜炎/虹膜炎解决至0-1级。如TAFINLAR与曲美替尼被联合使用，不要调整曲美替尼的剂量。
5.7 严重发热性反应
当TAFINLAR为单药给予或当与曲美替尼联合使用时可能发生严重发热性反应和任何严重程度发热并发低血压，寒颤或畏寒，脱水，或肾衰。当TAFINLAR与曲美替尼联合使用时TAFINLAR作为单药比较时发热的发生率和严重程度增加[见不良反应(6.1)]。
在试验1中，TAFINLAR治疗患者发热的发生率(严重和非严重)为28%和用达卡巴嗪治疗患者为10%.。在TAFINLAR治疗患者中，发热开始发作(任何严重程度)中位时间为11天(范围：1至202天)和发热中位时间为3天(范围：1至129天)。TAFINLAR治疗患者严重发热性反应和发热的任何严重程度并发低血压，寒颤或畏寒发生3.7% (7/187)和59例达卡巴嗪治疗患者中无。
在试验2中，发热的发生率(严重和非严重)为71% (39/55) in 用TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者和TAFINLAR作为单药治疗患者为26%(14/53)。TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者严重发热性反应和任何严重程度发热并发低血压，寒颤或畏寒发生25%(14/55)与之比较TAFINLAR作为单药治疗患者为2%(1/53)。在试验2中发热并发畏寒/寒颤51%(28/55)，脱水9%(5/55)，肾衰4%(2/55)，和晕厥4%(2/55)患者。
在TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者中，发热开始发作中位时间为30天TAFINLAR作为单药治疗患者为19天；联用发热中位时间为6天TAFINLAR作为单药为4天。
跨越TAFINLAR的临床试验与曲美替尼 (N = 202)联用给药，发热的发生率为57%(116/202)。
对发热101.3ºF或更高不给TAFINLAR。对任何发热高于104ºF不给曲美替尼。对任何严重发热反应或发热并发低血压，寒颤或畏寒，脱水，或肾衰如联合使用不给TAFINLAR，和曲美替尼和评价感染体征和症状。参考表2对不良反应推荐的剂量调整[见剂量和给药方法(2.3)]。当恢复TAFINLAR或曲美替尼可能需要解热药预防。
5.8 严重皮肤毒性
当TAFINLAR与曲美替尼联用时和曲美替尼作为单药可能发生严重皮肤毒性[参考为曲美替尼完整处方资料]。
在试验2中，接受TAFINLAR与曲美替尼联用患者 (65%[36/55])与接受TAFINLAR 作为单药患者(68%[36/53])比较任何皮肤毒性的发生率相似。TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者皮肤毒性开始中位时间为37天(范围：1至225天)和至皮肤毒性解决中位时间为33天(范围：3至421天)。无患者需要为皮肤毒性剂量减低或永久终止TAFINLAR或曲美替尼。
跨越TAFINLAR与曲美替尼联用(N = 202)的临床试验，TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者严重皮肤毒性和皮肤继发感染需要住院为2.5%(5/202)。
对不能耐受或严重皮肤毒性如联合使用不给TAFINLAR和曲美替尼。有改善或3周内从皮肤毒性恢复患者可在较低剂量水平恢复TAFINLAR和曲美替尼 [见剂量和给药方法(2.3)]。
5.9 高血糖
当TAFINLAR作为单药给予或与曲美替尼联合使用可能发生高血糖。
在试验1中，5/12例患者有糖尿病史当服用TAFINLAR时需要更强化降血糖治疗。 The根据实验室值TAFINLAR治疗患者3级高血糖的发生率为6%(12/187)与之比较达卡巴嗪-治疗患者无。
在试验2中，根据实验室值TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者3级高血糖的发生率为5% (3/55)与之比较TAFINLAR作为单药治疗患者为2%(1/53)。
在预先-存在糖尿病或高血糖患者当TAFINLAR作为单药给予或当与曲美替尼联合使用临床适当时监视血清葡萄糖水平。忠告患者报告严重高血糖的症状例如过度口渴或任何容量增加或尿频。
5.10 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏
TAFINLAR，含一个磺酰胺基团，在有葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者中提供溶血性贫血潜在风险。密切观察有G6PD缺乏患者溶血性贫血的征象。
5.11 胚胎胎儿毒性
根据其作用机制，TAFINLAR当给予妊娠妇女可致胎儿危害。在大鼠中在剂量大于人推荐剂量人暴露的三倍时达拉非尼是致畸胎性和胚胎毒性。如果药物在妊娠期间被使用或如果当服用药物时患者成为妊娠，患者应被忠告对胎儿潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。
忠告有生殖潜能女性患者治疗期间和用TAFINLAR治疗后至少2周或TAFINLAR与曲美替尼联用治疗后4个月使用高效非-激素避孕方法因为TAFINLAR可使激素避孕药无效。忠告患者如她们成为妊娠，或如当服用TAFINLAR时怀疑妊娠联系她们的卫生保健提供者[见药物相互作用(7.2)，特殊人群中使用(8.6)]。
6 不良反应
说明书另外节中更详细讨论下列不良反应：
● 新原发性恶性病[见警告和注意事项(5.1)]
● 在BRAF野生型黑色素瘤中促进肿瘤[见警告和注意事项(5.2)]
● 出血[见警告和注意事项(5.2)]
● 静脉血栓栓塞[见警告和注意事项(5.3)]
● 心肌病[见警告和注意事项(5.4)]
● 眼毒性[见警告和注意事项(5.5)]
● 严重发热反应[见警告和注意事项(5.8)]
● 严重皮肤毒性[见警告和注意事项(5.8)]
● 高血糖[见警告和注意事项(5.9)]
● 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏[见警告和注意事项(5.10)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节和下面描述数据反映对TAFINLAR作为单药和与曲美替尼联用暴露。
BRAF V600E不可切除的或转移黑色素瘤：
在586例有BRAF V600突变-阳性不可切除的或转移黑色素瘤，既往被治疗过或未治疗患者中评价TAFINLAR作为单药的安全性，患者接受TAFINLAR 150 mg口服每天2次直至疾病进展或不能接受毒性，包括181患者治疗共至少6 个月和另外86例患者治疗长于12个月。在开放，单臂试验和一项开放，随机，阳性对照试验研究TAFINLAR。TAFINLAR的中位每天剂量是 300 mg (范围：118至300 mg)。
表3和表4展示从试验1分析鉴定的不良药物反应和实验室异常[见临床研究(14.1)]。试验1，一项多中心，国际，开放，随机化(3:1)，对照试验分配250例有不可切除的或转移BRAF V600E突变-阳性黑色素瘤患者接受TAFINLAR 150 mg口服每天2次(n = 187)或达卡巴嗪1,000 mg/m2静脉每3周(n = 63)。试验排除有左室射血分量异常或心脏瓣膜形态学(≥Grade 2)，心电图上校正的QT间期≥480毫秒，或已知葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏史患者。TAFINLAR治疗患者中位治疗时间为4.9个月和达卡巴嗪-治疗患者2.8个月。被TAFINLAR暴露人群60%是男性，99%白种人，和中位年龄53岁。
TAFINLAR治疗患者最常发生不良反应(≥20%)为，以频数减低顺序：角化过度，头痛，发热，关节痛，乳头状瘤，脱发，和掌足红肿疼痛综合征(PPES)。
在试验1中TAFINLAR治疗患者不良事件导致永远终止研究药物的发生率为3%和用达卡巴嗪治疗患者为3%。最频数(≥2%)不良反应导致TAFINLAR剂量减低为发热(9%)，PPES(3%)，畏寒(3%)，疲乏(2%)，和头痛(2%)。
其他观察到被用TAFINLAR治疗在 <10%患者(N = 586)临床重要不良反应是：
胃肠道疾病：胰腺炎.
免疫系统疾病：超敏性表现为大疱性皮疹。
肾和泌尿疾病：间质性肾炎。
BRAF V600E或V600K 不可切除的或转移黑色素瘤：
在试验2中和其他试验总共202例有BRAF V600突变-阳性不可切除的或转移黑色素瘤患者组成评价TAFINLAR与曲美替尼联用的安全性，患者接受TAFINLAR 150 mg口服每天2次与曲美替尼 2 mg口服每天1次联用直至疾病进展或不能接受毒性。这些202例患者中，66(33%) 被暴露于TAFINLAR和68例(34%)暴露于曲美替尼共大于6至12个月而40例(20%)被暴露于TAFINLAR和36 (18%)被暴露于曲美替尼大于一年。中位年龄为54岁，57%为男性，和>99% 是白种人。
表5展示来自试验2，一项多中心，开放，随机化试验of 162例有BRAF V600E或V600K突变-阳性黑色素瘤患者接受TAFINLAR 150 mg每天2次与曲美替尼联用2 mg口服每天1次(n = 55)，TAFINLAR 150 mg口服每天2次与曲美替尼 1 mg每天1次(n = 54)联用，和TAFINLAR 作为单药150 mg口服每天2次(n = 53)的不良反应[见临床研究(14.2)]。试验排除有异常的LVEF，6个月内急性冠状动脉综合征史，类别II或更大充血性心脏衰竭(纽约心脏协会)的当前证据，RVO或RPED史，QTc间期 ≥480 msec，难治性高血压，不能控制的心律失常，肺炎或间质性肺病史，或一个已知的G6PD缺乏史的患者。对TAFINLAR和曲美替尼(2-mg口服每天1次治疗组)两者联用时治疗的中位时间为10.9个月， for both 对TAFINLAR和曲美替尼 (1-mg口服每天1次治疗组)两者联用时10.6个月，而TAFINLAR作为单药治疗时间6.1个月。
在试验2中，接受TAFINLAR与曲美替尼联用时13%患者经受不良反应导致永久终止试验 药物。导致永久终止的最常见不良反应为发热(4%)。TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者中49%患者不良反应导致剂量减低和67%给药中断。当TAFINLAR和曲美替尼联合使用时：发热，畏寒，和恶心是对剂量减低最常见的理由，而发热，畏寒，和左室射血分量减低是给药中断的最常见理由。
TAFINLAR与曲美替尼联用<10%治疗患者观察到其他临床上重要不良反应(N = 202) 为：
眼疾病：视力模糊，短暂失明。
胃肠道疾病：口腔炎，胰腺炎。
一般疾病和给药部位情况：乏力。
感染和虫染：蜂窝组织炎，毛囊炎，甲沟炎，脓疱性皮疹。
良性，恶性和未指定(包括囊肿和息肉)肿瘤：皮肤 乳头状瘤。
皮肤和皮下组织疾病：掌足红肿疼痛综合征，角化过度，多汗症。
血管疾病：高血压。
QT延长：在试验2中，TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者4%(2/55)发生QTcF延长至>500 msec和TAFINLAR作为单药治疗患者为2%(1/53)。TAFINLAR与曲美替尼联用治疗的13% (7/55)患者QTcF从基线增加大于60 msec和TAFINLAR作为单药治疗患者为2% (1/53)。
7 药物相互作用
7.1 其他药物 对达拉非尼的影响
达拉非尼主要是被CYP2C8和CYP3A4代谢。CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂可能增加达拉非尼的浓度和CYP3A4或CYP2C8的强诱导剂可能减低达拉非尼的浓度[见临床药理学(12.3)]。建议用TAFINLAR治疗期间置换CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或强诱导剂。如果强抑制剂的同时使用(如，酮康唑[ketoconazole]，奈法唑酮[nefazodone]，克拉霉素[clarithromycin]，吉非贝齐[gemfibrozil])或CYP3A4或CYP2C8的强诱导剂(如，利福平[rifampin]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草[St John’s wort])是不可避免的，用强抑制剂时严密监视患者不良反应或用强诱导剂时监视疗效丧失。
7.2 达拉非尼对其他药物的影响
达拉非尼诱导CYP3A4和CYP2C9。达拉非尼减低咪达唑仑[midazolam]的全身暴露(一种CYP3A4底物)，S-华法林(一种CYP2C9底物)，和R-华法林(一种CYP3A4/CYP1A2底物)[见临床药理学(12.3)]。在患者接受华法林[warfarin]中达拉非尼开始或终止期间更频繁监视国际标准化比值(INR)水平。 TAFINLAR与这些酶的其他底物，包括地塞米松[dexamethasone]或激素避孕药的共同给药，可导致减低浓度和丧失疗效[见特殊人群中使用(8.1，8.6)]。置换这些药物或如不能避免使用这些药物监视患者丧失疗效。
7.3 曲美替尼
TAFINLAR 150 mg每天2次和曲美替尼 2 mg每天1次的共同给药导致无临床相关药代动力学 药物相互作用[见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D.
风险总结：根据其作用机制，TAFINLAR当给予妊娠妇女可致胎儿危害。在大鼠中达拉非尼在剂量根据AUC在推荐临床剂量150 mg每天2次人暴露大于三倍时是致畸胎和胚胎毒性。如 妊娠期间使用此药或如服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见警告和注意事项(5.11)]。
动物数据：在大鼠中一项雌性生育和胚胎胎儿联合发育研究，发育毒性由胚胎致死率，室间隔缺损，和胸腺形状变异组成在达拉非尼剂量300 mg/kg/day(根据AUC约推荐剂量人暴露三胎儿体重减轻。
8.3 哺乳母亲
不知道人乳汁中是否存在此药。因为人乳汁中存在许多药物和因为哺乳婴儿来自TAFINLAR 潜在严重不良反应，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定TAFINLAR的安全性和有效性。
在幼年大鼠一项重复剂量毒性研究，在剂量低至根据AUC在人成年推荐剂量时暴露的0.2倍时，注意到肾囊和肾小管沉积的发生率增加。另外，注意到在剂量低至根据AUC在人成年推荐剂量时暴露的0.8倍时前胃增生，减低骨长度，和早期 阴道开口。
8.5 老年人使用
在TAFINLAR作为单药给药临床试验126/586例(22%)患者和在试验1中接受TAFINLAR患者中40/187例(21%)是≥65岁。在试验1中未观察到在老年人中TAFINLAR的有效性和安全性的总体差别。
跨越TAFINLAR与曲美替尼联合给药的所有临床试验，年龄65岁和以上患者数量不充分不能确定他们是否与较年轻患者反应不同。在试验2中，11例患者(20%)是65岁和以上，和2例患者(4%)是75岁和以上。
8.6 生育潜能的女性和男性
避孕：女性：忠告生殖潜能女性患者治疗期间和TAFINLAR末次给药后至少2周或TAFINLAR与曲美替尼联用后至少4个月使用高效避孕。忠告患者使用一种非-激素避孕方法因为TAFINLAR可使激素避孕药失效。忠告患者如她们成为妊娠或服用TAFINLAR时怀疑妊娠联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.11)，药物相互作用(7.1)，特殊人群中使用(8.1)]。
不孕不育：
女性：在雌性大鼠用曲美替尼处理观察到滤泡囊肿增加和减低。忠告生殖潜能女性患者TAFINLAR与曲美替尼联用可能损害女性患者生育力。
男性：在动物中曾观察到对精子发生影响。忠告男性患者对损害精子发生的潜在风险，和治疗开始用TAFINLAR治疗前咨询对生育力和家庭计划生育方案[见非临床毒理学 (13.1)]。
8.7 肝受损
有肝受损患者中未进行正式药代动力学试验。根据群体药代动力学分析的结果建议有轻度肝受损患者不调整剂量。肝代谢和胆汁分泌是达拉非尼及其代谢物主要消除途径，有中度至严重肝受损患者可能增加暴露。尚未确定对有严重肝受损患者适当剂量[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
有肾受损患者未进行正式药代动力学试验。根据群体药代动力学分析的结果建议对轻度或中度肾受损患者不调整剂量。尚未确定对有严重肾受损患者适当剂量[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对TAFINLAR的药物过量没有资料。因为达拉非尼与血浆蛋白高度结合，用TAFINLAR过量的治疗中血液透析可能无效。
11 一般描述
甲磺酸达拉非尼[Dabrafenib mesylate]是一种激酶抑制剂。甲磺酸达拉非尼的化学名是N-{3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(1,1-dimethylethyl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-fluorophenyl}-2,6-difluorobenzene sulfonamide，甲磺酸盐。分子式为C23H20F3N5O2S2•CH4O3S和分子量615.68.甲磺酸达拉非尼有以下化学结构：
甲磺酸达拉非尼是一种白色至略带色固体有三个pKas：6.6，2.2，和 -1.5。它微溶在pH 1和实际上不溶于pH 4以上水性介质。
TAFINLAR(达拉非尼[dabrafenib])胶囊以50-mg和75-mg胶囊为口服给药供应。每粒50-mg胶囊含59.25 mg达拉非尼甲磺酸等同于50 mg达拉非尼游离碱。每粒75-mg胶囊含88.88 mg甲磺酸达拉非尼等同于75 mgT达拉非尼游离碱。
TAFINLAR的无活性成分是胶体二氧化硅，硬脂酸镁，和微晶纤维素胶囊壳含羟丙甲纤维素，氧化铁红(E172)，和二氧化钛(E171)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
达拉非尼是一种BRAF激酶的某些突变的抑制剂。对BRAF V600E，BRAF V600K，和BRAF V600D酶，有体外IC50值分别为0.65，0.5，和1.84 nM。达拉非尼还抑制野生型BRAF和CRAF激酶有IC50值分别3.2和5.0 nM，和其他激酶例如SIK1，NEK11，和LIMK1在较高浓度。在BRAF基因某些突变，包括那些导致BRAF V600E，可导致可能刺激肿瘤细胞生长组成地活化的BRAF激酶[见适应证和用途(1)]。达拉非尼在体外和体内抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞生长。
达拉非尼和曲美替尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶。达拉非尼和曲美替尼的联合使用比任一药物单独使用导致BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞株体外的更大生长抑制作用和BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长抑制作用。
12.3 药代动力学
吸收：口服给药后，实现峰浓度中位时间(Tmax)是2小时。TAFINLAR的口服均数绝对生物利用度是95%。跨域剂量范围12至300 mg，单剂量后，TAFINLAR暴露(Cmax和AUC)以依赖剂量方式增加，但重复每天2次给药后增加低于剂量-正比例。重复每天2次给药150 mg后，均数积蓄比为0.73和在稳态时AUC 的受试者间变异性(CV%)为38%。
TAFINLAR与一种高脂肪餐的给药与空腹状态比较，减低Cmax为51%，减低AUC为31%，和延迟中位Tmax 3.6小时[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布：TAFINLAR与人血浆蛋白结合是99.7%。表观分布容积(Vc/F)是70.3 L。
代谢：TAFINLAR的代谢是主要地通过CYP2C8和CYP3A4介导形成羟基-TAFINLAR。羟基-TAFINLAR通过CYP3A4被进一步氧化形成羧基-TAFINLAR和随后在胆汁和尿被排泄。羧基-TAFINLAR被去羧基化形成去甲基-TAFINLAR；去甲基-TAFINLAR可能从肠道被再吸收。去甲基-TAFINLAR被CYP3A4进一步代谢为氧化代谢物。羟基-TAFINLAR末端半衰期(10小时)与TAFINLAR平行而羧基-和去甲基-TAFINLAR代谢物表现更长半衰期(21至22小时)。重复-剂量给药后对羟基-，羧基-，和去甲基-TAFINLAR均数代谢物-与-母体AUC比值分别为0.9，11，和0.7。根据全身暴露，相对效力，和药代动力学性质，羟基-和去甲基-TAFINLAR两者可能对TAFINLAR的临床活性有贡献。
消除：TAFINLAR口服给药后均数末端半衰期是8小时。单剂量给药后TAFINLAR的表观清除率是17.0 L/h和每天2次给药后2周后为34.4 L/h。
粪排泄是消除的主要途径占放射性剂量的71%而尿排泄占总放射性23%只为代谢物。
特殊人群：
年龄，体重，和性别：根据群体药代动力学分析，年龄对TAFINLAR药代动力学没有影响。根据性别和体重药代动力学差别没有临床上相关。
儿童：未曾在儿童患者中研究TAFINLAR的药代动力学。
肾：在有肾受损患者中未曾进行正式药代动力学试验。利用群体分析在233例患者有轻度肾受损(GFR 60至89 mL/min/1.73 m2)和30例有中度肾受损患者(GFR 30至59 mL/min/1.73 m2)纳入临床试验评价TAFINLAR的药代动力学。轻度或中度肾受损对TAFINLAR及其代谢物全身暴露无影响。在有严重肾受损患者不能得到数据。
肝：在肝受损患者中未曾进行正式药代动力学试验。利用65例纳入临床试验有轻度肝受损患者群体分析评价TAFINLAR的药代动力学。轻度肝受损对TAFINLAR及其代谢物全身暴露没有影响。在有中度至严重肝受损患者没有可得到的数据。
药物相互作用：
体外研究显示TAFINLAR是CYP3A4和CYP2C8的底物而羟基-TAFINLAR和去甲基-TAFINLAR是CYP3A4底物。TAFINLAR 75 mg每天2次和酮康唑400 mg每天1次(一种强CYP3A4抑制剂)的共同给药共4天增加TAFINLAR AUC 71%，羟基-TAFINLAR AUC 82%，和去甲基-TAFINLAR AUC 68%。TAFINLAR 75 mg每天2次和吉非贝齐[gemfibrozil]600 mg每天2次(一种强CYP2C8抑制剂)的共同给药共4天增加TAFINLAR AUC 47%，与TAFINLAR代谢物的AUC无变化。在体外TAFINLAR是一个人P-糖蛋白(P-gp)的底物和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)。
体外数据显示TAFINLAR是CYP3A4和CYP2B6的一种诱导剂通过孕甾X受体(PXR)和构成性雄烷受体(CAR)核受体的激活。TAFINLAR还可能通过相同机制诱导CYP2C酶。TAFINLAR 150 mg每天2次共15天和单剂量咪达唑仑[midazolam]3 mg (一种CYP3A4底物)的共同给药减低咪达唑仑AUC 74%。TAFINLAR 150 mg每天2次共15天和单剂量华法林15 mg的共同给药减低S-华法(一种CYP2C9底物)的AUC 37%和R-华法林(一种CYP3A4/CYP1A2底物)的AUC 33% [见药物相互作用(7.2)]。
在体外，TAFINLAR及其代谢物，羟基-TAFINLAR，羧基-TAFINLAR，和去甲基-TAFINLAR，是of 人有机阳离子转运多肽OATP1B1，OATP1B3和有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3的抑制剂。在体外，TAFINLAR和去甲基-TAFINLAR是BCRP的抑制剂。
曲美替尼 2 mg每天与TAFINLAR 150 mg每天2次的共同给药，当与任何一种药物单独给药比较，导致TAFINLAR的AUC增加23%，去甲基-TAFINLAR的AUC增加33%，而曲美替尼或羟基-TAFINLAR的AUC无变化。
改变上胃肠道pH 值的药物(如，质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，抗酸剂)可能改变TAFINLAR的溶解度和减低其生物利用度。但是，未曾进行正式的临床试验评价the effect of 胃pH-改变剂对TAFINLAR全身暴露的影响。当TAFINLAR is coadministered 与一种质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，或抗酸药共同给药时，TAFINLAR的全身暴露可能减低和不知道对TAFINLAR疗效的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未进行用TAFINLAR致癌性研究。在临床试验中TAFINLAR增加患者皮肤鳞状细胞癌的风险。
体外在细菌回复突变试验(Ames试验)或小鼠淋巴瘤试验TAFINLAR不是致突变性，和在一个体内大鼠骨髓微核试验不是致染色体断裂。.
在大鼠中一项生育和胚胎胎儿联合发育研究，在剂量大于或等于20 mg/kg/day(根据AUC等同于推荐剂量人暴露)注意到生育力减低。在妊娠雌性中在300 mg/kg/day(根据AUC约推荐剂量人暴露三倍) 注意到在妊娠雌性卵巢黄体数减低。
尚未用TAFINLAR进行雄性生育力研究；但是，在重复剂量研究中，在大鼠和犬中根据AUC在剂量等同于人推荐剂量人暴露分别为三倍时见到睾丸变性/耗尽。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中在TAFINLAR剂量50 mg/kg/day (根据AUC为人推荐剂量人暴露约5倍)或更大，当给予直至4周时，注意到不良心血管效应。不良效应由冠状动脉变性/坏死和出血，以及心脏房室瓣膜肥大/出血组成。
14 临床研究
14.1 BRAF V600E突变-阳性不可切除的或转移黑色素瘤
在试验1中，在250例有既往未治疗过BRAF V600E突变-阳性，不可切除的或转移黑色素瘤患者中进行一项国际，多中心，随机化(3:1)，开放，阳性对照试验证实TAFINLAR作为单药的安全性和疗效。排除有任何既往使用BRAF抑制剂或MEK抑制剂患者。患者被随机化接受TAFINLAR 150 mg口服每天2次(n = 187)或达卡巴嗪1,000 mg/m2静脉每3周(n = 63)。按基线时疾病分层随机化[不可切除III期(区域淋巴结或在运输转移)，M1a(远处皮肤，皮下，或淋巴结转移)，或M1b (肺转移)相比M1c黑色素瘤(所有其他内脏转移或血清LDH升高)]。主要疗效结局测量是研究者评估无进展生存(PFS)。此外，一个独立放射性评议委员会(IRRC) 评估遵循疗效结局在预先指定测量疗效结局支持性分析：PFS，证实客观反应率(ORR)，和反应时间。
在试验1患者中位年龄是52岁。试验人群的大多数是男性(60%)，白种人(99%)，有ECOG体能状态0(67%)，M1c疾病(66%)，和正常LDH(62%)。通过一个在一个集中测试地点临床试验分析测定所有患者有肿瘤组织有突变在BRAF V600E。肿瘤样品来自243例患者(97%)被，用一个被FDA-批准的协同诊断测试，THxID™-BRAF 分析回顾性测试。
随机化接受TAFINLAR患者开始另外治疗开始前随访中位时间是5.1个月和达卡巴嗪臂为3.5 个月。在疾病进展时28例(44%)患者从达卡巴嗪臂交叉至接受TAFINLAR。
试验1证实用TAFINLAR治疗患者统计显著增加无进展生存在表7和图1总结PFS结果。
图1.研究者-评估无进展生存的Kaplan-Meier曲线
在支持性分析根据IRRC评估和用THxID™-BRAF分析有回顾性证实V600E突变-阳性黑色素瘤患者的探索性亚组分析，PFS结果与主要疗效分析一致。
在一项单组，开放，两-队列多中心试验(试验3)评价TAFINLAR对BRAF V600E突变-阳性黑色素瘤，转移至脑治疗的活性。所有患者接受TAFINLAR 150 mg每天2次。在队列A (n = 74)未曾接受既往为脑转移局部治疗患者，而在队列B (n = 65)患者曾接受至少一种为脑转移局部治疗，包括，但不限于，手术切除，全脑放疗，或立体定向放射外科例如伽玛刀，直线加速为基础的放射治疗，带电粒子，或CyberKnife。此外，在队列B中患者被要求有一个既往被治疗病变疾病进展或一个未治疗过病变的证据。其他资格条件是至少一个可测量的0.5 cm或更大最大直径在对比增强MRI，稳定或减低皮质类固醇剂量，和不超过两个为转移疾病的治疗既往全身方案。主要结局测量是在每个队列颅内总体反应率(OIRR)。
在队列A患者中位年龄是50岁，72%是男性，100%是白种人，59%有一个治疗前ECOG体能状态0，和在基线时57%有升高的LDH值。队列B中患者中位年龄为51岁，63%是男性，98%是白种人，66%有治疗前 ECOG体能状态0，和基线是54%升高的LDH值。表8中提供一个屏蔽研究者反应评估独立放射性评议委员会确定的疗效结果。
14.2 BRAF V600E或V600K 不可切除的或转移黑色素瘤
试验2 是一项多中心，开放，随机化(1:1:1)剂量-范围试验被设计评价TAFINLAR与曲美替尼联用临床活性和安全性(在两个不同剂量)和与在162例用BRAF V600E或V600K突变-阳性有，不可切除的或转移黑色素瘤患者TAFINLAR 作为单药安全性比较。患者被允许有一种既往化疗方案和既往阿地白介素[aldesleukin]；有既往暴露于BRAF或MEK抑制剂患者是不合格者。患者被随机化接受TAFINLAR 150 mg口服每天2次与曲美替尼 2 mg口服每天1次(n = 54)，TAFINLAR 150 mg口服每天2次与曲美替尼 1 mg口服每天2次(n = 54)，或TAFINLAR 150 mg口服每天2次(n = 54)。继续治疗直至疾病进展或不能接受毒性。在研究者-评估疾病进展时患者随机化至TAFINLAR 作为单药被提供TAFINLAR 150 mg口服每天2次与曲美替尼 2 mg口服每天1次。主要疗效结局测量是研究者-评估的总反应率 (ORR)。另外疗效结局测量是研究者-评估反应时间，独立放射性评议委员会(IRRC)-评估 ORR，和IRRC-评估的反应时间。
患者中位年龄是53岁，57%是男性，>99%是白种人，66%患者有一个治疗前ECOG体能状态0，67%有M1c疾病，54%基线时正常LDH，和8%有脑转移史。大多数患者(81%)对不可切除的或转移疾病未曾接受既往抗-癌治疗。根据局部实验室或集中测试，85%患者的肿瘤有BRAF V600E突变和15%有BRAF V600K突变。
随访中位时间为14 个月。表9中总结对接受TAFINLAR与曲美替尼 2 mg口服每天1次联用试验臂和TAFINLAR 作为单药疗效结局。
按BRAF突变亚型定义亚组，即，在有V600E突变-阳性黑色素瘤85%患者和在有V600K突变-阳性黑色素瘤15%患者中ORR结局相似。在用THxID™-BRAF分析有回顾性证实BRAF V600E或V600K突变-阳性黑色素瘤患者的探索性亚组分析，ORR结果也与意向治疗分析相似。
16 如何供应/贮存和处置
50 mg胶囊：暗红色胶囊刻有‘GS TEW’和‘50 mg’可得到120粒瓶(NDC 0173-0846-08)。每瓶含硅胶干燥剂。
75 mg胶囊：暗粉色胶囊刻有‘GS LHF’和‘75 mg’可得到120粒瓶(NDC 0173-0847-08)。每瓶含硅胶干燥剂。
贮存在25°C(77°F)；外出允许至15°至30°C (59°至86°F) [见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
告知患者以下：
● 对适用用TAFINLAR作为单药治疗需要鉴定患者在肿瘤样品中BRAF V600E突变的证据和对适用TAFINLAR与曲美替尼联用治疗患者需要鉴定肿瘤样品中有BRAF V600E或V600K突变的证据[见剂量和给药方法(2.1)]。
● TAFINLAR增加发生新原发性皮肤和非-皮肤恶性病的风险。忠告患者对任何新病变皮肤上已存在病变的变化或其他恶性病的体征和症状立即联系其医生[见警告和注意事项(5.1)]。
● TAFINLAR与曲美替尼联合给药增加颅内和胃肠道出血的风险。忠告患者对不寻常出血或出血的体征和症状联系其卫生保健提供者寻求立即医学关注[见警告和注意事项(5.3)]。
● TAFINLAR与曲美替尼联合给药增加肺栓塞和深部静脉血栓形成风险。忠告患者对突然发病的呼吸困难，腿痛或肿胀立即求医[见警告和注意事项(5.4)]。
● TAFINLAR与曲美替尼联合给药可致心肌病。忠告患者对任何心衰体征和症状立即报告其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
● TAFINLAR可能致视力障碍；TAFINLAR与曲美替尼联合给药可导致失明。忠告患者如他们经受其视力任何变化联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.6)]。
● TAFINLAR作为单药给予和与曲美替尼联用可致发热包括严重发热性反应。告知患者当TAFINLAR与曲美替尼被联用时发热的发生率和严重程度增加。指导患者当服用TAFINLAR发生发热联系其医生[见警告和注意事项(5.7)]。
● TAFINLAR与曲美替尼联用可能致严重皮肤毒性可能需要住院。忠告患者对进展或不能耐受的皮疹联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.8)]。
●在糖尿病患者中TAFINLAR可能损害葡萄糖控制导致需要更强化降葡萄糖治疗。忠告患者联系其医生报告严重高血糖的症状[见警告和注意事项(5.9)]。
● 在有葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏患者中TAFINLAR可能致溶血性贫血。忠告患者有已知G6PD缺乏联系其医生报告贫血或溶血的体征和症状[见警告和注意事项(5.10)]。
● 如妊娠期间服药TAFINLAR可能致胎儿危害。指导女性患者治疗期间和终止用TAFINLAR作为单药治疗后2周，或终止TAFINLAR与曲美替尼联用治疗后4个月使用非-激素，高效避孕。忠告患者如她们成为妊娠，或如当服用TAFINLAR怀疑妊娠联系其医生[见警告和注意事项(5.11)，特殊人群中使用(8.1)].
●如母亲哺乳期间服用TAFINLAR哺乳婴儿可能经受严重不良反应。忠告哺乳母亲当服用TAFINLAR终止哺乳[见特殊人群中使用(8.3)]。
● 男性患者是在对精子发生受损的风险[见特殊人群中使用(8.6)]。
●应在餐前至少1小时或餐后至少2小时服用TAFINLAR [见剂量和给药方法(2.1)]。