胆酸胶囊(Cholbam，cholic acid)FDA官方说明书

批准日期: 3月17，2015；公司: Asklepion Pharmaceuticals LL

美国FDA第一个批准Cholbam治疗罕见胆汁酸合成障碍。药品评价和研究中心(CDER)药物评价III室主任说：“这个批准强调了监管局的承诺使有罕见病患者可得到治疗。”“在今天批准前有这些罕见胆汁酸合成障碍患者没有被批准的治疗选择。”

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/205750s000lbl.pdf

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用CHOLBAM®所需所有资料。请参阅CHOLBAM完整处方资料。

CHOLBAM(胆酸)胶囊，为口服使用

美国初次批准: 2015 

适应证和用途

CHOLBAM是一种胆酸适用为：

⑴胆酸合成疾病由于单酶缺陷(SEDs)的治疗。(1.1) 

⑵过氧化物酶体病(PDs)的辅助性治疗包括Zellweger谱疾病在肝病表现，脂肪泻或来自脂溶性维生素吸收减低合并症患者。(1.2) 

使用限制: 尚未确定CHOLBAM对由于SEDs或过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病的胆酸合成疾病感外表现的安全性和有效性。(1.3). 

剂量和给药方法

⑴在儿童患者和成年中，推荐剂量是10至15 mg/kg每天1次或分两次服用。见处方资料对基于体重给药表。(2.1) 

⑵在有同时家族性高甘油三脂血症患者中推荐剂量是11至17 mg/kg每天1次或分两次服用和根据临床反应调整。(2.1) 

⑶对头3个月每个月，对下9个月每3个月，下三年期间每6个月和其后每年，监视AST，ALT，GGT，碱性磷酸酶，胆红素和INR。给予有效维持肝功能最低剂量。(2.2) 

⑷如开始治疗的3个月内肝功能没有改善，如发生完全胆梗阻，或如有持续肝功能或胆汁淤积临床和实验室恶化的指示终止CHOLBAM；继续对肝功能监视和当参数返回至基线考虑较低剂量重新开始。(2.2，5.1，8.6) 

给药指导: 

⑴与食物服用。(2.3) 

⑵不要压碎或咀嚼胶囊。对不能吞咽胶囊患者，可开开胶囊和内容物与饮料/食物混合。(2.3) 

剂型和规格

胶囊: 50 mg，250 mg(3) 

禁忌证

无(4) 

警告和注意事项

肝受损加重: 监视肝功能和如当用治疗时肝功能恶化终止CHOLBAM(5.1) 

不良反应

最常见不良反应(≥1%)是腹泻，反流性食道炎，全身乏力，黄疸，皮肤病变，恶心，腹痛，肠息肉 ，泌尿道感染，和周围神经病变。(6.1) 

报告怀疑不良反应，联系Asklepion Pharmaceuticals LLC电话1-844-CHOLBAM或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch. 

药物相互作用

⑴胆汁盐外排泵(BSEP)抑制剂(如，环孢霉素[cyclosporine]): 避免同时使用；如需要同时使用，监视血清转氨酶和胆红素(7.1) 

⑵胆酸树脂和铝基抗酸剂: 胆酸结合树脂或铝基抗酸剂至少1小时前或4至6小时(或间隔尽可能大)服用CHOLBAM。(2.3，7.1) 

完整处方资料

1 适应证和用途 

1.1 由于单酶缺陷胆酸合成疾病

CHOLBAM是适用为由于单酶缺陷(SEDs)胆酸合成疾病的治疗[见临床试验(14.1)]。

1.2 过氧化物酶体病包括Zellweger谱疾病 

CHOLBAM是适用为过氧化物酶体病(过氧化物酶体病(PDs))包括Zellweger谱疾病，表现肝病表现，脂肪泻或来自脂溶性维生素吸收减低合并症患者辅助性的治疗[见临床试验(14.2)]。

1.3 使用限制: 

尚未确定CHOLBAM对由于SEDs胆酸合成疾病或过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病肝外表现的安全性和有效性。

2 剂量和给药方法 

2.1 对由于单酶缺陷胆酸合成疾病和过氧化物酶体病包括Zellweger谱疾病给药方案 

在儿童患者和成年中CHOLBAM的推荐剂量是10至15 mg/kg口服给予每天1次，或分两次服用。

表1和2显示每天应给予胶囊数分别至约10 mg/kg/day和15 mg/kg/day剂量，用可得到的单独50 mg和250 mg胶囊或组合。 

 有新诊断，或家族史，家族高甘油三脂血症患者CHOLBAM从小肠吸收可能差和推荐剂量需要考虑由于吸收差丢失增加10%。在有同时家族性高甘油三脂血症患者中CHOLBAM推荐剂量是11至17 mg/kg口服每天1次，或分两次服用。给药方案的适宜性可能通过监视患者临床反应包括脂肪泻，和实验室值包括转氨酶，胆红素和PT/INR确定。

2.2 治疗监视 

用CHOLBAM治疗应由一位有经验的肝病学家或儿童 胃肠道病学家开始和监视。

对头3个月每个月，每3个月对下9个月，随后三年期间每6个月和其后每年监视血清谷草转氨酶(AST)，血清谷丙转氨酶(ALT)，血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)，碱性磷酸酶(ALP)，胆红素和INR。迅速生长，同时疾病，和妊娠阶段时更频繁监视。给予有效维持肝功能的CHOLBAM最低剂量[见警告和注意事项(5.1)]。

如治疗开始的3个月内无肝功能改善或发生完全胆梗阻终止用CHOLBAM治疗。

在任何时间如有持续肝功能恶化或胆汁淤积临床和实验室指示终止用CHOLBAM治疗[见警告和注意事项(5.1)]。血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)和血清谷丙转氨酶(ALT)的同时升高可能指示CHOLBAM过量见药物过量(10)]。继续监视肝功能实验室的参数和当参数返回至基线考虑在较低剂量重新开始。

在由于单酶缺陷(SEDs)胆酸合成疾病和过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病诊断中用质谱计量评估血清或尿胆酸水平。尚未证实胆酸测定在监视患者临床过程和关于剂量调整决定中的用途。

2.3 给药指导 

● 与食物服用CHOLBAM 

●胆酸结合树脂或基于铝抗酸剂前至少1小时或4至6小时(或间隔尽可能大) 服用CHOLBAM。

● 不要压碎或咀嚼胶囊。 

● 对不能吞咽胶囊患者，可打开胶囊和内容物与或婴儿配方或挤出母乳(对年幼儿童)，或软食物例如土豆泥或苹果泥(对年长儿童和成年)混合为了掩盖任何不愉快的味道：

1. 握住胶囊制备的液体/食物，轻轻拧开，和让内容物落至液体/食物内。

2. 混合整个胶囊内容物与婴儿配方，挤出乳汁，或软食物例如土豆泥或苹果泥一或二汤匙(15 mL至30 mL)。

3. 搅拌30秒。. 

4. 胶囊内容物将在奶或食物内保留为细颗粒，和将不溶解。 

5. 立即给予混合物。 

3 剂型和规格 

可得到两种强度胶囊CHOLBAM。

●50 mg胶囊: 大小2号瑞典橙胶囊帽印有“50mg”和体印有“ASK001”。胶囊含白至灰白色粉。 

●250 mg胶囊: 大小0号白胶囊帽印有“250mg”和体印有“ASK002”。胶囊含白至灰白粉。 

4 禁忌证 

无。

5 警告和注意事项 

5.1 肝受损加重 

当用治疗时发生恶化患者中监视肝功能和终止CHOLBAM。血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)，谷丙转氨酶(ALT)的同时升高可能表明CHOLBAM过量。[见药物过量(10)]。在任何时间如有肝功能或胆汁淤积恶化临床和实验室指示终止治疗用CHOLBAM。

由于单酶缺陷(SEDs)有胆酸合成疾病患者约86%(44/51)存在用CHOLBAM治疗前肝受损的证据和有过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病患者约50%(14/28)，5例患者(3例SED和2例PD)在基线有肝受损治疗后用肝脏活检经受血清转氨酶恶化，升高的胆红素值，或恶化的胆汁淤积。另外5例患者(2例SED和3例PD)没有基线胆汁淤积当用治疗经受其肝病加重。在这些患者不能除外肝受损被CHOLBAM加重。

6例有单酶缺陷患者进行肝脏移植，包括4例患者被诊断有AKR1D1缺乏，1例有3β-HSD 缺乏，和1例有CYP7A1缺乏。

6 不良反应 

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

用CHOLBAM治疗前临床安全性经验组成: 

试验1: 一项50例有由于单酶缺陷(SEDs)胆酸合成疾病患者和29例有过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病患者的非-随机化，开放，无对照试验。可得到跨越试验18年安全性数据。 

试验2: 一项12例新患者(10例SED和2例PD)与31例从试验1滚动-跨越患者在一起(21例SED和10例PD)的延伸试验。可得到共3年和11个月治疗安全性数据。

在这些试验的任一没有系统地收集不良事件。大多数患者接受一个口服剂量10至15 mg/kg/day 的CHOLBAM。

死亡

在试验1中，在50例有单酶缺陷(SEDs)患者中，5例患者年龄1岁或更小死亡，其中包括三例患者原先被诊断有AKR1D1缺乏，一例有3β-HSD缺乏和一例有CYP7A1缺乏。在每一例患者死亡原因归咎于所患肝病进展。 

在试验1中29例有过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病患者，12例患者年龄7个月和2.5岁间死亡。这些患者中的多数(8/12)，死亡原因归咎于所患肝病进展或归咎于其主要疾病恶化。 

在试验1中另外两例患者(1例SED和1例PD)死亡其研究药物已被停止超过一年有死亡原因 很可能是他们所患肝病进展。死于疾病进展患者中，用肝脏活检实验室测试显示异常的血清转氨酶，胆红素，或胆汁淤积提示他们所患胆汁淤积恶化。

在试验2中，在31例有SED患者中，2例患者(1例新患者和1例从试验1滚动)死亡。两例死亡原因均与他们主要治疗或他们所患肝病进展无关。

在试验2中12例有PD患者中，4例患者死亡在年龄4和8岁间(1例新患者和3例从试验1滚入)。这些患者死亡原因三例归咎于所患肝病进展或他们主要疾病恶化。 

肝受损恶化

在试验1中7例患者(4例SED和3例PD)和在试验2中3例患者(1例SED和2例PD)经受治疗期间肝活检恶化的血清转氨酶，升高的胆红素值，或恶化的胆汁淤积。

常见不良反应

跨越在试验中9例患者报道有12例不良反应，与腹泻是最常见反应在约2%的患者人群中。1%的患者群展示所有其他不良反应。按试验分析如下：

对在试验2中患者只有反应之一(周围神经病变)导致终止药物。另外5例SED患者(3例来自试验1和2例来自试验2)和1例PD患者(试验1)由于他们主要疾病恶化终止药物和撤出研究。

在一例单个有3β-HSD缺乏患者曾报道发生发展症状性胆石病需要胆囊切除术。

7 药物相互作用 

7.1. 其他药物对CHOLBAM的影响 

与CHOLBAM相互作用药物主要地与药物可能中断胆酸的肝肠循环相关。

胆酸转运蛋白的抑制剂

避免同时使用胆盐外排泵(BSEP)的抑制剂例如环孢霉素。同时药物抑制小管膜胆酸转运蛋白例如BSEP可能加重在肝中结合的胆盐积蓄和导致临床症状。如同时使用被认为是必要的，建议监视血清转氨酶和胆红素。

胆酸结合树脂

胆酸结合树脂例如消胆胺[cholestyramine]，考来替泊[colestipol]，或考来维仑[colesevelam] 吸附和减低胆酸吸收和可能减低CHOLBAM的疗效。胆酸结合树脂后至少1小时前或4至6小时(或间隔尽可能大)服用CHOLBAM [见剂量和给药方法(2.3)]。

基铝抗酸药

基铝抗酸药曾在体外显示吸附胆酸和可能减低CHOLBAM的生物利用度。基铝抗酸药后至少1小时前或4至6小时(或间隔尽可能大)服用CHOLBAM[见剂量和给药方法(2.3)]。

8 特殊人群中使用 

8.1 妊娠 

妊娠暴露注册

There is a 妊娠监察计划that 监视s 妊娠结局在妇女暴露于CHOLBAM妊娠期间[COCOA 注册(ChOlbam: Child和mOther's heAlth)]。CHOLBAM治疗期间妊娠妇女被鼓励纳入。患者或其卫生保健提供者应电话1-844-20C-OCOA或1-844-202-6262纳入。 

风险总结

在妊娠妇女或动物生殖研究未曾进行用CHOLBAM研究。有限的发表病例报告讨论服用胆酸对3β-HSD缺乏妇女导致妊娠健康婴儿。这些报告可能不适当地告知存在或缺乏妊娠期间CHOLBAM药物关联风险。不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。但是，在美国一般人群出生缺陷的背景风险是2-4%和临床上可识别流产为15-20%。

8.2 哺乳 

风险总结

人乳汁存在内源性胆酸。未曾进行评估在人乳中存在CHOLBAM， CHOLBAM对哺乳喂养婴儿影响，或CHOLBAM对乳汁生成影响的临床哺乳研究。没有动物哺乳数据和在已发表文献不能得到病例报告数据。哺乳喂养对发育和健康获益应与母亲对CHOLBAM临床需求和来自CHOLBAM或来自母体所患情况对哺乳喂养婴儿不良影响一并考虑。

8.4 儿童使用

已确定在3周龄和以上儿童患者对由于单酶缺陷(SEDs)胆酸合成疾病的治疗，和对患者有过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病患者表现肝病，脂肪泻或来自脂溶性维生素吸收减低合并症的表现的辅助性治疗，CHOLBAM的安全性和有效性[见临床研究(14)]。

8.5 老年人使用 

CHOLBAM的临床研究没有包括年龄65岁和以上任何患者。不知道老年患者反应是否不同于较年轻患者。

8.6 肝受损 

如果治疗开始3个月内肝功能没有改善终止用CHOLBAM治疗。

在任何时间如果有临床和实验室恶化肝功能或胆汁淤积的指标，终止用CHOLBAM治疗[见警告和注意事项(5.1)，药物过量(10)和非临床毒理学(13.2)]，继续监视肝功能实验室的参数和当参数返回至基线考虑在较低剂量再开始。 

10 药物过量

血清γ-谷氨酰转移酶(GGT)和血清谷丙转氨酶(ALT)的同时升高可能指示CHOLBAM过量。 继续监视肝功能实验室参数和当参数返回至基线考虑在较低剂量再开始[见剂量和给药方法(2.2)]。 

在过量事件中患者应被监视和对症治疗。 

11 一般描述

胆酸(Cholic acid)是肝脏生成的胆酸其中从胆固醇合成。化学式是C24H40O5，分子量是408.57和化学结构式是：

胆酸是一种白色至灰白色粉。在20°C它实际上不溶于水和0.1 M HCl和在20°C微溶于0.1 M NaOH。它溶于冰醋酸，酒精和丙酮。在20°C一个饱和水溶液有pH值4.4。

CHOLBAM胶囊含50 mg或250 mg胆酸作为活性成分分别在大小2瑞典橙或大小0白色不透明明胶胶囊。在CHOLBAM中无活性成分包括硅微晶纤维素，硬脂酸镁和硬明胶胶囊。大小2 壳含明胶，氧化铁红和二氧化钛和大小0壳含明胶和二氧化钛。CHOLBAM是口服给药。 

12 临床药理学

12.1 作用机制 

胆酸是在肝脏中从胆固醇合成的主要胆酸。由于单酶缺陷(SEDs)在生物合成通路在胆酸合成疾病，和在过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病，主要胆酸的缺乏导致中间体胆酸的非调节积蓄和胆汁淤积。胆酸s 促进脂肪消化和通过形成混合胶束吸收，和促进在小肠中脂溶性维生素的吸收。 

内源性胆酸包括胆酸增强胆汁流和提供胆酸合成的生理学反馈抑制作用。胆酸的作用机制尚未完全确定；但是，已知胆酸及其结合物是核受体，法尼醇X受体(FXR)的内源性配体。FXR 调节酶和转运蛋白涉及胆酸合成和肠肝循环中维持胆酸正常生理条件下稳态平衡。 

12.3 药代动力学 

口服给药的胆酸与内源性胆酸的代谢途径相同。

胆酸是通过被动扩散沿着胃肠道长度被吸收。一旦被吸收，胆酸进入机体的胆酸池和主要以结合型进行肝肠循环。

在肝脏中，胆酸通过胆酸-CoA合成酶和胆酸-CoA：氨基酸N乙酰转移酶与甘氨酸或牛磺酸结合。结合的胆酸主要通过胆盐外排泵(BSEP)被主动地分泌至胆汁，和然后与胆汁其他组分在一起被释放入小肠。

结合的胆酸主要在回肠通过顶端-钠-依赖-胆酸转运蛋白被大多数再吸收，通过转运蛋白包括牛磺胆酸钠协同转运肽和有机阴离子转运蛋白转回至肝脏和进入肠肝循环的另一个循环。 任何结合的胆酸在回肠通过至结肠时不吸收其中解离和7-去羟基作用被细菌介导形成胆酸和脱氧胆酸它在结肠中可能被再吸收或在粪中被排泄。在健康受试者中从胆固醇通过从头(de-novo)合成胆酸维持胆酸池代偿胆酸的丢失。 

13 非临床毒理学 

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 

未曾用胆酸进行致癌性，遗传毒理学，和非临床生育力研究。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在PEX2-/-小鼠过氧化物酶体病过氧化物酶体病模型中，用胆酸和熊去氧胆酸的联合喂养归一化至未处理对照动物中胆汁C24胆酸浓度。虽然生长只有轻度改善，粪中脂肪含量接近完全归一化，脂肪泻的解决，和改善生存。胆酸喂养减低在胆道中胆汁淤积性沉积数和减轻胆管炎，但在这些动物的过氧化物酶缺乏肝脏中加重脂肪肝和线粒体和细胞损伤的程度。

14 临床研究 

14.1 由于单酶缺陷胆酸合成疾病

在剂量10至15 mg/kg每天在有单酶缺陷(SEDs)患者中在以下试验CHOLBAM的有效性评估： 

●试验1: 一项非-随机化，开放，无对照，试验in 50患者超过一个18年阶段。 

●试验2: 一项延伸试验12例新患者与从试验1滚动-跨越21例患者在一起(n=33共计)。可得到共 21个月治疗疗效数据。

● 一个15例患者已发表病例系列. 

在试验1和2中纳入标准是根据通过快原子轰击电离-质谱分析法(FAB-MS)异常尿胆酸。

在有限患者数中在治疗前-和后进行肝活检。试验1期间坚持治疗，同时药物和对治疗反应的记录不完整。在有些患者中另外干预包括按照患者的临床体征和症状补充脂溶性维生素。

试验1和2

胆酸治疗开始时患者平均4岁(范围三周至36岁)。多数患者被治疗平均共310周(6年)。在治疗结束时患者年龄范围从19至36岁。

跨越许多年进行这些试验和不能得到所有患者数据。在试验1中39例患者和在试验2中5例新患者接受至少一剂CHOLBAM和可得到有评估基线肝功能和对CHOLBAM治疗影响的足够数据。进行一项反应者分析确定对用CHOLBAM治疗反应。

通过以下实验室标准评估对CHOLBAM治疗反应：

(1) ALT或AST值减低至低于50 U/L，或从基线水平减低80%；

(2) 总胆红素值减低至低于或等于1 mg/dL；和

(3) 对肝脏活检无胆汁淤积的证据；

和以下临床标准： 

(1) 体重增加10%或稳定在大于第50个百分位；和

(2) 用治疗生存长于3 年或试验2结束时活着CHOLBAM反应者被定义为患者或: 

(1) 符合至少两个实验室标准和在最末随访时活着；或

(2) 符合至少一个实验室标准，有体重增加和在最末随访时活着。 

总体而言，28/44患者(64%)是反应者。缺陷类型按以下所示：

在有单酶缺陷[SED]反应患者中，45%的反应者符合两个临床标准加1至3个实验室标准和55% 符合体重标准。 

在试验1中只有6例患者有治疗前和后肝脏活检。其中可得到活检，治疗前 活检显示不同程度的炎症，桥接纤维化，和巨细胞形成。治疗后活检一般地显示减低或缺乏炎症和减低或缺乏巨细胞形成。仍有纤维化但没有进展。

在有单酶缺陷(SEDs)患者中很难评价长期生存因为对比较太少天然史生存数据。总体而言，41/62，或67%，有单酶缺陷(SEDs)患者从试验纳入生存大于3 年。这些 41例患者的13例，或32%，是 “长期”生存者(用治疗范围10至24年)。

在试验1中4例患者进行肝移植，包括两例患者被诊断有AKR1D1缺乏，一例有3β-HSD缺乏，和一例有CYP7A1缺乏和在试验2中两例患者，都有AKR1D1。

CHOLBAM对单酶缺陷(SEDs)的肝外表现没有影响例如神经学症状。 

病例系列

一个病例系列发表报告描述15例有单酶缺陷(SEDs)患者；13例通过质谱和基因测序被诊断有3β-HSD缺乏和两例有AKR1D1缺乏。所有用胆酸治疗患者有中位治疗时间12.4年(范围5.6至15 年)。治疗开始在中位年龄3.9岁(范围0.3至13.1岁)。胆酸治疗开始均数剂量为13 mg/kg和在随访结束时均数剂量为6 mg/kg。8例患者接受一个胆酸合成缺陷的诊断前用口服熊去氧胆酸初始治疗，其后转用胆酸。初始体征和症状包括黄疸，肝脾肿大，脂肪泻，或对脂溶性维生素缺乏(K，D或E)相关症状。

8例初始地接受熊去氧胆酸患者中，6例有3β-HSD缺乏显示轻度临床改善。用胆酸治疗后，所有患者经历他们预先存在黄疸和脂肪泻的解决，和所有除一例经历肝脾肿大的解决。所有患者中体重和身高改善和性成熟正常地进展。在14例患者至少5年胆酸治疗后进行肝活检和所有显示胆汁淤积的解决。在一例患者有3β-HSD缺乏，胆汁胆酸分析而用胆酸治疗显示胆汁有丰富胆酸。

14.2 过氧化物酶体病包括Zellweger谱疾病 

在节14.1中描述试验患者相同。在有过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病患者中评估CHOLBAM在剂量10至15 mg/kg每天的有效性。

试验1治疗29例有过氧化物酶体病(PDs)患者跨越18年阶段。

试验2治疗2例新患者与从试验1滚动-跨越10例患者一起(n=12总计)。从试验2可得到共21个月治疗疗效数据。

从已发表3例患者病例报告得到另外疗效数据。

在试验1和2中纳入标准是根据通过快原子轰击电离-质谱法(FAB-MS)异常尿胆酸分析和一个神经学检查。大多数患者接受同时DHA(十二碳六烯酸[docosahexaenoic acid])和维生素A，D，E和K。试验1期间坚持对治疗，同时药物和对治疗反应记录不完全。

试验1和2

CHOLBAM治疗开始时多数患者(80%，25/31)是低于2岁(范围3周至10岁)。多数患者是被治疗平均254周(4.8年)。

在试验1中在23例患者和在试验2中在一例新患者可得到足够数据评估基线肝功能和CHOLBAM治疗的影响。在曾接受至少一剂CHOLBAM和可得到足够数据评估基线肝受损患者进行一项反应者分析。

通过以下实验室标准评估对CHOLBAM治疗反应：

(1) ALT或AST值减低至低于50 U/L，或基线水平减低80%；

(2) 总胆红素值减低至低于或等于至1 mg/dL；和

(3) 用肝活检无胆汁淤积的证据；

和以下临床标准：

(1) 体重增加10%或稳定在大于第50百分位；和

(2) 用治疗生存共大于3年或alive at the end of 试验2结束时活着CHOLBAM反应者被定义为患者任一： 

(1) 符合至少两项实验室标准和末次随访时活着；或

(2) 符合至少一项实验室标准，有增加的体重和末次随访时活着。 

总体而言，11 /24例患者(46%)是反应者。按疾病如下：

 有过氧化物酶体病(PDs)反应患者中，38%反应者符合两项临床标准加1至3项实验室标准和63%符合体重标准。没有PD患者进行肝移植。

在跨越见到的历史性对照生存中可被来自展示没有改善的证据数据。总体而言，患者生存自试验纳入时间大于3年为13/31，或42%。这些13例患者的8例，或62%是“长期” 生存者(用治疗10至17 年范围)。 

9例患者有治疗前和后二者的肝活检。一例患者显示组织学改善，而多数患者维持无变化， 两例患者显示恶化组织学，它与恶化的其他肝实验室参数(胆红素，血清转氨酶值)一致。

CHOLBAM对过氧化物酶体病(PDs)包括Zellweger谱疾病的肝外表现没有影响，例如神经学症状。

一例患者，没有对治疗前肝活检胆汁淤积，用CHOLBAM治疗发生胆汁淤积和随后死亡。 

病例报告

在来自文献病例报告，一例6月龄有 Zellweger综合征患者用胆和鹅去氧胆酸类联合治疗经历 归一化的血清转氨酶和胆红素，肝组织学改善，减低血清和尿不典型胆酸中间体，和脂肪泻和生长改善。两例有Zellweger综合征患者用口服胆酸治疗显示减低的血清转氨酶。

16 如何供应/贮存和处置 

50 mg胶囊

可得到CHOLBAM胶囊作为两-粒明胶胶囊有瑞典橙帽印有“50mg”和瑞典橙体印有“ASK001”.胶囊含白或灰白粉和在以下瓶供应：

● 90粒胶囊(NDC 43472-001-02) 

250 mg胶囊 

可得到CHOLBAM胶囊为两-粒明胶胶囊有白帽印有“250mg”和白体印有“ASK002”。胶囊含白或灰白粉和以下瓶供应： 

● 90粒胶囊(NDC 43472-002-02) 

贮存和处置

贮存在20–25°C(69-77°F)，外出允许15-30°C(59-86°F)间[见USP控制室温]。

17 患者咨询资料

肝受损加重 

●忠告患者将需要进行定期实验室测试同时用治疗评估肝功能。

●忠告患者CHOLBAM可能恶化肝受损和他们应立即报告至其卫生保健提供者任何关联肝受损症状(如，皮肤或眼白变黄，尿转暗或棕[茶色]，胃右侧痛，比正常易发生出血或瘀斑，或嗜睡增加) 

给药

忠告患者: 

● 与食物服用CHOLBAM 

●胆酸结合树脂或基铝抗酸药前至少1小时或后4至6小时服用CHOLBAM。

●不要压碎或咀嚼胶囊. 

● 对不能吞咽胶囊婴儿和儿童，可打开胶囊和内容物与或婴儿配方或挤出哺乳(为年幼儿童)，或软食物例如土豆泥或苹果泥(为年长儿童和成年)混合为了掩盖至任何不愉快的味道: 

⑴握住胶囊制备的液体/食物，轻轻拧开，和让内容物落至液体/食物内。

⑵混合完整胶囊内容物与一或两汤匙(15 mL至30 mL)婴儿配方，挤出乳汁，或软食物例如土豆泥或苹果泥。 

⑶搅拌共30秒。 

⑷胶囊在乳汁或食物内容物将保留为细颗粒将不溶解。 

⑸立即给予混合物。 

妊娠注册: 

忠告患者有妊娠监察计划CHOLBAM妊娠期间监视妇女暴露于妊娠结局[见特殊人群中使用(8.1)]。