伊伐布雷定(Corlanor，ivabradine)FDA官方说明书

批准日期：2015年4月15日,；公司：Amgen Inc.

FDA药物评价和研究中心心血管和肾产品室主任Norman Stockbridge，M.D.，Ph.D.说：“心力衰竭是成年人死亡和残疾的的主要原因，”“Corlanor被认为通过减低心率作用和代表在这个药物类别第一个被批准产品。” 优先审评和快速通道指定

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206143Orig1s000lbl.pdf

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用CORLANOR ®所需所有资料。请参阅CORLANOR完整处方资料。

CORLANOR(伊伐布雷定ivabradine)片，为口服使用

美国初次批准：2015 

适应证和用途

Corlanor(伊伐布雷定)是一个超极化激活环核苷酸门控通道阻滞剂适用于减低在有稳定，症状性慢性心力衰竭与左室射血分数 ≤ 35%患者中对恶化心力衰竭住院的风险，患者是窦性心律与休息心率 ≥ 70跳每分和或用β受体阻滞剂最大耐受剂量或有对使用β受体阻滞剂禁忌。(1)

剂量和给药方法 

⑴开始剂量是5 mg每天2次。2周治疗后，根据心率调整剂量。最大剂量为7.5 mg每天2次。(2)

⑵ In患者有传导缺陷或心动过缓可能导致血流动力学障碍，开始在2.5 mg每天2次给药。(2)

剂型和规格 

片：5 mg，7.5 mg(3)

禁忌证 

⑴ 急性代偿性心力衰竭(4)

⑵ 血压低于90/50 mmHg(4)

⑶ 病态窦房结综合征，窦房传导阻滞或第3度房室传导阻滞，(4)

⑷ 治疗前休息心率低于60 bpm。 (4)

⑸ 严重肝受损(4)

⑹ 起搏器依赖性(完全靠起搏器维持心率)(4)

⑺ 与强细胞色素CYP3A4抑制剂联用(4)

警告和注意事项

⑴ 胎儿毒性：女性应使用有效避孕。(5.1)

⑵ 对患者监视房颤。(5.2)

⑶ 治疗期间监视心率减低和心动过缓症状。(5.3)

⑷ 在第2度房室传导阻滞患者建议不用。(5.3)

不良反应 

在 ≥ 1%患者最常见不良反应发生是心动过缓，高血压，房颤和发光现象(幻视)。(6)

报告怀疑不良反应，联系Amgen Medical Information电话1-800-772-6436(1-800-77-AMGEN)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用

⑴ CYP3A4抑制剂增加Corlanor血浆浓度而CYP3A4诱导剂减低Corlanor血浆浓度。(7.1)

⑵ 负性变时性药物：增加心动过缓的风险，监视心率。(7.2)

⑶ 起搏器：不推荐使用需求性起搏器设置至心率 ≥ 60 跳每分。(7.3)

特殊人群中使用 

哺乳：建议不哺乳喂养。(8.2)

完整处方资料

1. 适应证和用途

Corlanor是适用于有稳定，症状性慢性心力衰竭与左室射血分数 ≤ 35%，在窦性心律有休息心率 ≥ 70 跳每分和或是用β受体阻滞剂最大耐受剂量或有对β受体阻滞剂使用禁忌患者中减低对恶化心力衰竭的住院风险。

2. 剂量和给药方法

Corlanor的推荐开始剂量用进餐时5 mg每天2次。两周后评估患者和调整剂量实现一个休息心率50和60跳每分(bpm)间如表1所示。其后，需要时根据休息心率和耐受性调整剂量。最大剂量为7.5 mg每天2次。

在有传导缺陷史患者，或心动过缓可能导致血流动力学障碍其他患者，在2.5 mg每天2次开始治疗增加剂量前根据心率[见警告和注意事项(5.3)]。

3. 剂型和规格

Corlanor 5 mg：鲑鱼色，椭圆形，薄膜包衣片，在两面刻纹，一面压有 “5”和另一面平分。片被刻纹和可被分成等同半片提供一个2.5 mg剂量。.

Corlanor 7.5 mg：鲑鱼色，三角形，薄膜包衣片一面上压模有 “7.5” 和另一面为平面。

4. 禁忌证

在以下患者中禁忌Corlanor：

● 急性代偿性心力衰竭

● 血压低于90/50 mmHg

●窦性综合征病，窦房传导阻滞，或地度房室阻滞，除非存在功能需求起搏器。

●治疗前休息心率低于60 bpm[见警告和注意事项(5.3)]

● 严重肝受损[见特殊人群中使用(8.6)]

● 起搏器依赖性(完全靠起搏器维持心率)[见药物相互作用(7.3)]

●强细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂的同时使用[见药物相互作用(7.1)]

5. 警告和注意事项

5.1 胎儿毒性

根据动物研究中发现当给予至妊娠妇女Corlanor可能致胎儿毒性。在器官形成期间暴露于人暴露(AUC0-24hr)在最大推荐人剂量(MRHD)1至3倍治疗妊娠大鼠的胎儿中观察到胚胎-胎儿毒性和心脏致畸作用[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告女性当服用Corlanor时使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。

5.2 房颤

Corlanor增加房颤的风险。在SHIFT试验中，在用Corlanor治疗患者中房颤率为5.0%每患者-年和用安慰剂治疗患者中为3.9%每患者-年[见临床研究(14)]。常规监视心脏节律。如发生房颤终止Corlanor。

5.3 心动过缓和传导障碍

用Corlanor曾发生心动过缓，窦性停搏，和心脏传导阻滞。在用Corlanor治疗患者中心动过缓的发生率为6.0%每患者-年(症状性2.7%；无症状性3.4%)和用安慰剂治疗患者中1.3%每患者-年。对心动过缓风险因子包括窦房结功能障碍, 传导缺陷(如，第一度或第二度房室传导阻滞，束支传导阻滞)，心室不同步，和使用其他负性变时性药物([digoxin]，地尔硫卓[diltiazem]，维拉帕米[verapamil]，胺碘酮[amiodarone]).

维拉帕米或地尔硫卓的同时使用将增加Corlanor暴露，可它们本身对心率降低有贡献，而应被避免[见临床药理学(12.3)]。在有第二度房室传导阻滞患者中避免使用Corlanor，除非存在功能性需求起搏器[见禁忌证(4)和剂量和给药方法(2)]。

6. 不良反应

在说明书其他节出现临床上意义不良反应包括：

● 胎儿毒性[见警告和注意事项(5.1)]

● 房颤[见警告和注意事项(5.2)]

● 心动过缓和传导障碍[见警告和注意事项(5.3)]

6.1 临床研究经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在用If抑制剂伊伐布雷定治疗收缩压心力衰竭试验(SHIFT)，在3260例用Corlanor治疗患者和3278例给予安慰剂患者中评价安全性。Corlanor暴露的中位时间为 21.5个月。

在表2显示在SHIFT试验中最常见不良药物反应[见还警告和注意事项(5.2)，(5.3)]。

 幻视是现象描述为在视野限定区域短暂地增强亮度，光晕，图像分解(频闪或万花筒效应)，彩色明亮光，或多重图像(视网膜持久性)。幻视通常是被光强度突然变化所触发。Corlanor可能致幻视，被认为是通过Corlanor对视网膜光受体介导[见临床药理学(12.1)]。发作一般地是在治疗头2个月内，其后它们可能重复发生。幻视一般地被报道是轻至中等强度和导致治疗 终止在< 1%患者；大多数在治疗期间或后解决。

6.2 上市后经验

因为这些反应是自愿地从人群大小不确定报道的，总是不可能可靠估算它们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。在Corlanor批准后使用曾被鉴定以下不良反应：昏厥, 低血压，血管水肿，红斑，皮疹，瘙痒，荨麻疹，眩晕，复视，和视觉受损。

7. 药物相互作用

7.1 基于细胞色素P450-相互作用

Corlanor是主要地通过CYP3A4被代谢。 CYP3A4抑制剂的同时使用增加伊伐布雷定血浆浓度，而使用CYP3A4诱导剂减低浓度。增加血浆浓度可能加重心动过缓和传导障碍。

禁忌强CYP3A4抑制剂的同时使用[见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。强CYP3A4抑制剂实例包括唑类抗真菌药(如，伊曲康唑[itraconazole])，大环内酯类抗生素(如，克拉霉素[clarithromycin]，泰利霉素[telithromycin])，HIV蛋白酶抑制剂(如，奈非那韦[nelfinavir])，和奈法唑酮[nefazodone]。

当使用Corlanor时避免中度CYP3A4抑制剂的同时使用。中度CYP3A4抑制剂的实例包括地尔硫卓，维拉帕米，和柚子汁[见警告和注意事项(5.3)和临床药理学(12.3)]。

当使用Corlanor时避免CYP3A4诱导剂的同时使用。CYP3A4 诱导剂的实例包括圣约翰草，利福平[rifampicin]，巴比妥类，和苯妥英钠[phenytoin][见临床药理学(12.3)]。

7.2 负性变时性药物

大多数患者接受Corlanor也将用一种β受体阻滞剂治疗。减慢心率药物(如，地高辛，胺碘酮，β受体阻滞剂)的同时给药增加心动过缓的风险。

在服用Corlanor与其他负性变时性药物患者中监视心率。

7.3 起搏器

Corlanor给药是根据心率减低，目标心率50至60跳每分[见剂量和给药方法(2)]。有需求起搏器患者设置至心率60跳每分不能实现一个目标心率< 60跳每分，和这些患者从临床试验排除[见临床研究(14)]。在有需求起搏器设置心率60跳每分患者建议不使用Corlanor。

8. 特殊人群中使用

8.1 妊娠

风险总结

根据动物中发现，Corlanor当给予至妊娠妇女可能致胎儿危害。在妊娠妇女中没有适当和对照良好的Corlanor研究告知任何药物相关风险。在动物生殖研究中，在器官形成期口服给予伊伐布雷定至妊娠大鼠在一个剂量提供人在MRHD暴露(AUC0-24hr)的1至3倍导致胚胎-胎儿毒性和致畸胎性表现如心脏异常形，室间隔缺陷，和主要动脉复杂异常。在大鼠中伴随这些致畸胎效应增加产后死亡率。在妊娠兔中，注意到在暴露(AUC0-24hr)在人MRHD暴露5倍时增加植入后丢失，在兔中未试验较低剂量。

不知道在适应证人群中主要出生缺陷对背景风险。在美国一般人群对估算背景风险为2至4%，但是，而在临床上认可的妊娠流产的估算风险为15至20%。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。临床考虑

疾病-伴随母体和/或胚胎/胎儿风险

妊娠期间每搏容积[Stroke volume]和心率增加，增加心输出量，尤其是在第一个三个月期间。 妊娠患者用最大耐受剂量的β-阻断剂有左室射血分数低于35%可能是对扩大心输出量特别地 心-率依赖。因此，开始用Corlanor的妊娠患者，尤其是在第一个三个月期间，应被严密随访她们的充血性心力衰竭的不稳定可能是心率减慢造成。

在妊娠的第三个三个月时监视妊娠有慢性心力衰竭妇女早产。

数据

动物数据

在妊娠大鼠中，在器官形成期时(妊娠天6-15)伊伐布雷定的口服给予在剂量2.3，4.6，9.3，或19 mg/kg/day导致胎儿毒性和致畸胎作用。在剂量 ≥ 2.3 mg/kg/day(根据AUC0-24hr等同于在MRHD时人暴露)观察到增加子宫内和出生后死亡率和心脏畸形。在剂量≥ 4.6 mg/kg/day(根据AUC0-24hr在MRHD时人暴露约3倍)观察到致畸胎作用包括室间隔缺陷和主要血管复杂异常。

在妊娠兔中，在器官形成期(妊娠天6-18)阶段期间伊伐布雷定的口服给予在剂量7，14，或28 mg/kg/day导致胎儿毒性和致畸性。用所有剂量≥ 7 mg/kg/day治疗(根据 AUC0-24hr等同于在MRHD时人暴露)致一个增加植入后丢失。在高剂量28 mg/kg/day(根据AUC0-24hr在MRHD时人暴露约15倍)，观察到减低胎儿和胎盘重量，而显示致畸变性证据(观察到来自2/18窝2/148胎儿缺指畸形)。

在围产期研究中，妊娠大鼠接受伊伐布雷定的口服给予在剂量2.5，7，或20 mg/kg/day从妊娠天6至哺乳第20天。在高剂量治疗母兽(根据AUC0-24hr在MRHD时人暴露约15倍)生产的F1幼崽中出生后死亡率增加伴有心脏致畸形发现。

8.2 哺乳

风险总结

没有关于在人乳汁中伊伐布雷定的存在，伊伐布雷定对哺乳喂养婴儿的影响，或药物对乳汁生成的影响的信息。但是动物研究曾显示，伊伐布雷定存在大鼠乳汁中[见数据]。因为对哺乳喂养婴儿来自Corlanor暴露的潜在风险，建议不用母乳喂养。

数据

哺乳大鼠在分娩后10至14天接收每天口服剂量的[14C]-伊伐布雷定(7 mg/kg)；在第14天给药后0.5和2.5小时收集乳汁和母鼠血浆。在乳汁相比血浆伴随[14C]-伊伐布雷定或其代谢物总放射性的比值分别是1.5和1.8，表明口服给药后伊伐布雷定转移至乳汁。

8.3 生殖潜能女性和男性

避孕

女性

根据动物数据Corlanor可能致胎儿危害。忠告有生殖潜能女性Corlanor治疗期间使用有效避孕 [见特殊人群中使用(8.1)]。

8.4 儿童使用

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

8.5 老年人使用

在老年(≥ 65岁)或非常老年(≥ 75岁)患者与总体人群比较未观察到药代动力学差别。但是，Corlanor仅在有限数量≥ 75 岁患者中研究。

8.6 肝受损

在有轻或中度肝受损患者无需调整剂量。在有严重肝受损患者(Child-Pugh C)禁忌Corlanor因未曾在这个人群研究过和预期增加全身暴露[见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。

8.7 肾受损

对肌酐清除率15至60 mL/min患者无需调整剂量。不能得到对肌酐清除率低于15 mL/min患者数据[见临床药理学(12.3)]。

10. 药物过量

过量可能导致严重和延长心动过缓。在心动过缓与差血流动力学耐受性的事件，可能需要短暂心脏起搏。支持治疗，包括静脉液体，阿托品，和可考虑静脉β-刺激药例如异丙肾上腺素[isoproterenol]。

11. 一般描述

Corlanor(伊伐布雷定[ivabradine])是一种超极化激活环核苷酸门控通道阻滞剂通过选择性抑制If电流(If)减低心脏窦房结自发性起搏器活性，造成心率减慢与对心室复极无影响和对心肌收缩力无影响。

对伊伐布雷定的化学名是 3-(3-{[((7S)-3,4-Dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl)methyl] methyl amino} propyl)-1,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-2H-3-benzazepin-2-one, 盐酸盐。分子式为C27H36N2O5，HCl，和分子量(游离碱 + HCl)是505.1(468.6 + 36.5)。图1显示伊伐布雷定化学结构。

图1.伊伐布雷定的化学结构

Corlanor片被制剂成鲑鱼色，薄膜衣片为口服给药强度5 mg和7.5 mg伊伐布雷定当游离碱当量。

无活性成分

芯

一水乳糖，玉米淀粉，麦芽糊精，硬脂酸镁，胶体二氧化硅

薄膜包衣

羟丙甲纤维素，二氧化钛，甘油，硬脂酸镁，聚乙二醇6000，黄色氧化铁，红色氧化铁。

12. 临床药理学

12.1 作用机制

Corlanor阻断超极化激活环核苷酸门控(HCN)通道负责心脏起搏器If电流，它调节心率。在临床电生理学研究中，在窦房(SA)结中心脏影响最明显，但在体表ECG存在AH间隔对延长，因为有PR间隔延长。对心室复极和对心肌收缩力无影响[见临床药理学(12.2)]。

Corlanor还可能抑制视网膜电流Ih。Ih是涉及削弱视网膜对明亮光刺激的反应。在触发情况中(如，光度迅速变化)，Corlanor可能通过Ih部分抑制作用使患者经历发光现象。发光现象(幻视) 被描述为在视野对限定区域短暂增强亮度[见不良反应(6.1)]。

12.2 药效动力学

Corlanor致心率剂量-依赖减低。作用大小依赖于基线心率(即，在有较高基线心率受试者中较大心率减低)。在推荐剂量时，在休息和运动期间心率约减低10 bpm。Analysis of 心率减低相比剂量的分析表明在剂量> 20 mg每天2次一个平坦效应。在有预先存在传导系统疾病受试者的一项研究中(第一度-或第二度AV阻滞或左或右束支传导阻滞)需要电生理研究，IV伊伐布雷定(0.20 mg/kg)给药显示总体心率约15 bpm，增加PR间隔(29 msec)，和增加AH间隔(27 msec)。

Corlanor没有负性肌力作用。 伊伐布雷定增加未校正QT间期与心率缓慢但不致QT的速率-校正延长。

12.3 药代动力学

吸收和生物利用度

口服给药后，在空腹条件下约1小时内达到血浆伊伐布雷定峰浓度。伊伐布雷定的绝对口服生物利用度约40%因为在肠道和肝中首过消除。

食物延迟吸收约1小时和增加血浆暴露20%至40%。

Corlanor应进餐服用[见剂量和给药方法(2)]。

伊伐布雷定与血浆蛋白结合约70%，而稳态分布容积约为100 L。

代谢和排泄

跨越口服剂量范围0.5 mg至24 mg伊伐布雷定的药代动力学是线性l。伊伐布雷定在肝和小肠中被CYP3A4-介导氧化广泛代谢。主要代谢物是N-去甲基衍生物(S 18982)，它与伊伐布雷定等效和在浓度伊伐布雷定约40%循环。N-去甲基衍生物也被CYP3A4代谢。伊伐布雷定血浆水平以半衰期2小时下降和有效半衰期约6小时。

伊伐布雷定对总清除率为24 L/h，而肾清除率为约4.2 L/h，在尿中有口服剂量的~ 4%以未变化形式排泄。代谢物通过粪和尿的排泄程度相似。

药物相互作用

在几项单次-和多次剂量研究中研究共同给药药物 (CYP3A4抑制剂，底物，诱导剂，和其他同时给予药物)对Corlanor的药代动力学的影响。药代动力学测定在图2展示表明这些相互作用的大小。

图2.共同给药药物对Corlanor药代动力学的影响。

当地高辛与伊伐布雷定同时给药地高辛暴露无变化。当伊伐布雷定与地高辛同时给药无需剂量调整。

伊伐布雷定对二甲双胍[Metformin]药代动力学的影响

伊伐布雷定，在剂量10 mg每天2次至稳态，不影响二甲双胍的药代动力学(一种有机阳离子转运蛋白[OCT2]敏感底物)。二甲双胍，有和无伊伐布雷定的几何均数(90% 可信区间[CI]) Cmax和AUCinf比值分别是0.98[0.83–1.15]和1.02 [0.86–1.22]。对二甲双胍与Corlanor给予无需剂量调整。

特殊人群

年龄

老年(≥ 65岁)或非常老年(≥ 75岁)患者和总体患者群间未观察到药代动力学差别(AUC或Cmax) [见特殊人群中使用(8.5)]。

肝受损

在有轻度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受损患者中，与有正常肝功能患者Corlanor的药代动力学相似。不能得到严重肝受损(Child-Pugh C)患者数据[见禁忌证(4)]。

肾受损

肾受损(肌酐清除率从15至60 mL/min)对药代动力学的Corlanor有很小影响。对有肌酐清除率低于15 mL/min患者不能得到可供利用的数据。.

儿童

未曾在< 18岁患者中研究Corlanor的药代动力学。

13. 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

当小鼠和大鼠通过每天给予接受伊伐布雷定直至104 周无致癌性证据。在这些研究中高剂量是伴随均数伊伐布雷定暴露至少高于人在MRHD时暴露(AUC0-24hr)37倍。

在以下试验中伊伐布雷定测试阴性：细菌回复突变(Ames)试验，在小鼠和大鼠二者体内骨髓微核试验，在大鼠体内染色体畸变试验，和大鼠中体内计划外DNA合成试验。体外染色体畸变试验在浓度在人MRHD时结果Cmax约1,500倍时是模棱两可。小鼠淋巴瘤试验和大鼠肝细胞体外计划外DNA合成试验在浓度大于人MRHD时Cmax 1,500倍时伊伐布雷定测试阳性。

在动物中生殖毒性研究证实伊伐布雷定在雄性或雌性大鼠中在暴露人MRHD时暴露(AUC0-24hr) 46至133倍时不影响生育力。

13.2 动物毒理学和/或药理学

在犬中给予口服伊伐布雷定在总剂量2，7，或24 mg/kg/day(根据AUC0-24hr约人在MRHD暴露0.6至50倍)共52周观察到视网膜功能可逆性变化。视网膜功能用电视网膜图评估显示demonstrated 减低s in锥系统响应[cone system responses]，在给药后一周内逆转，和是不伴有用光学显微镜评价的对眼结构损伤。这些数据与是与伊伐布雷定药理学作用一致与视网膜中超极化激活Ih电流相互作用相关，它与心脏起搏器If电流共享同源性。

14. 临床研究

SHIFT

用If抑制剂伊伐布雷定试验治疗收缩压心力衰竭(SHIFT)是在6558例有稳定NYHA类别II至IV心力衰竭，左室射血分数 ≤ 35%，和休息心率 ≥ 70 bpm患者中比较Corlanor和安慰剂的一项随机化, 双盲试验。患者必须用一个优化的和稳定临床方案曾临床稳定共至少4周，其中包括最大耐受剂量β-阻断剂和，在大多数病例，ACE抑制剂或ARBs，螺甾内酯[spironolactone]， 和利尿剂，有液体潴留和充血症状最小化。研究纳入前12个月内患者不得不曾为心力衰竭住院。

在68%患者中慢性心力衰竭[CHF]潜在原因是冠状动脉疾病。在基线时，约49%的随机化受试者是NYHA类别II，50%是NYHA类别III，和2%是NYHA类别IV。均数左室射血分数为29%。所有受试者被初始用Corlanor 5 mg(或匹配安慰剂)每天2次和剂量被增加至7.5 mg每天2次或当耐受时减低至2.5 mg每天2次维持休息心率50和60 bpm间。主要终点是首次发生或对恶化心力衰竭住院或心血管死亡的组合。

大多数患者(89%)是用β-阻断剂，有26%用指导原则-确定的目标每天剂量。对在基线不接受目标β受体阻滞剂剂量的主要理由是低血压(45%患者没有达到目标剂量)，疲乏(32%)，呼吸困难(14%)，眩晕(12%)，心脏失代偿史(9%)，和心动过缓(6%)。对11%在基线时没有接受任何β受体阻滞剂患者，主要原因是慢性阻塞性肺病，低血压，和哮喘。大多数患者还用ACE抑制剂 和/或血管紧张素II拮抗剂(91%)，利尿剂(83%)，和抗醛固酮药(60%).。少数患者有一个可植入的心脏复律除颤器(ICD)(3.2%)或一个心脏再同步治疗(CRT)装置(1.1%)。中位随访时间是 22.9个月。在1个月时，63%，26%，和8%的Corlanor-治疗患者是服用7.5，5，和2.5 mg BID，而3%曾撤去药物，主要地为心动过缓。

SHIFT显示根据一项至-事件-时间分析Corlanor减低对恶化心力衰竭或心血管死亡住院组合终点(风险比：0.82，95%可信区间[CI]：0.75，0.90，p < 0.0001)(表3)。The 治疗效应只反映对恶化心力衰竭住院风险的减低；对主要终点的死亡率组分没有有益影响。在总体治疗人群，Corlanor对心血管死亡没有统计上显著获益。

显示在总体研究中对恶化心力衰竭或心血管死亡住院的主要组合终点的至首次发生时间对Kaplan-Meier曲线(图3)。

图3. SHIFT：至主要组合终点首次事件的时间

 检查一个宽广范围人口统计特征，基线疾病特征，和基线同时药物对它们对结局影响。在图4中显示许多这些结果。

必须小心解释这类分析，因为差别可能反映分析的巨大数量机会起作用。

结果的大多数显示与总体研究结果效应一直。在SHIFT 中当β-阻断剂的剂量增加Corlanor对主要终点获益似乎减低，在患者用指导原则- 确定β-阻断剂的目标剂量显示任何获益小。

图4.在亚组中对主要组合终点治疗影响

注释：上图展示在各亚组中效应，其中所有是基线特征。

被显示95%可信限没有考虑所做的比较数，和可能不反映在调整所有其他因子后特殊因子影响。不应过分解释组中明显均质性或异质性。

BEAUTIFUL和SIGNIFY：在稳定冠状动脉疾病有或无稳定心力衰竭无获益 

BEAUTIFUL是一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验在10,917例有冠状动脉疾病成年患者，受损的左室收缩压功能(射血分数 < 40%)和休息心率60 bpm。患者有稳定的心力衰竭和/或心绞痛的症状共至少3个月，和接受常规心血管药物在稳定剂量共至少1个月。不需要受体阻滞剂治疗，对患者正在用β-阻断剂也没有一个协议授权实现任何具体的定量指标。患者被随机化 1:1至Corlanor或安慰剂在一个初始剂量5 mg每天2次与剂量增加至7.5 mg每天2次依赖于休息心率和耐受性。主要终点是至首次心血管死亡，对急性急性心肌梗死住院，或对新发作或恶化心力衰竭住院时间的组合。大多数患者是NYHA类别II(61.4%)或类别III(23.2%) -没有类别IV。通过一个中位随访19个月，Corlanor不显著影响主要组合终点(HR 1.00，95% CI = 0.91，1.10)。

SIGNIFY是一项随机化，双盲试验给予Corlanor或安慰剂至19,102例有稳定冠状动脉疾病但无临床上明显心力衰竭(NYHA类别I)成年患者。不需要β-阻断剂治疗。Corlanor是初始在剂量7.5 mg每天2次和剂量可能被增加至高如10 mg每天2次或向下滴定调整至5.0 mg每天2次实现一个目标心率55至60 bpm。主要终点是首次发生或心血管死亡或心肌梗死的组合。通过一个中位随访24.1个月，Corlanor不显著影响主要组合终点(HR 1.08，95% CI = 0.96，1.20)。

16. 任何供应/贮存和处置

Corlanor 5 mg片被制剂成鲑鱼色，椭圆形，薄膜包衣片在两面刻纹，一面标记有“5”和另一面平分. 它们供应如下：

●60片瓶(NDC 55513-800-60)

●180片瓶(NDC 55513-800-80)

Corlanor 7.5 mg 片被制剂成鲑鱼色，三角形，薄膜包衣片一面压模有 “7.5”和另一面平坦。它们供应如下：

●60片瓶(NDC 55513-810-60)

●180片瓶(NDC 55513-810-80)

贮存

贮存在25ºC(77ºF)；外出允许至15º - 30ºC(59º - 86ºF)[见USP控制室温]。

17. 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。

● 胎儿毒性

忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险

忠告有生殖潜能女性使用有效避孕和告知她们的卫生保健提供者有一个已知或怀疑妊娠[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用(8.1，8.3)]。

● 低心率

忠告患者报告显著减低心率或症状例如眩晕，疲乏，或低血压[见警告和注意事项(5.3)]。

● 房颤

忠告患者报告房颤症状，例如心悸或奔马，胸部压迫感，或恶化气短[见警告和注意事项(5.2)].

● 幻视

忠告患者关于发光现象(幻视)发生的可能性。忠告患者谨慎使用如她们正在驾驶或使用机械在情况亮度可能发生突然变化，尤其是当在夜间驾驶。忠告患者用Corlanor继续治疗期间幻视可能自发地消退[见不良反应(6.1)]。

● 药物相互作用

忠告患者避免摄入柚子汁和圣约翰草[见药物相互作用(7.1)]。

● 与食物摄入

忠告患者与进餐服用Corlanor每天2次[见剂量和给药方法(2)]。