去氧胆酸(Kybella，deoxycholic acid)FDA官方说明书

批准日期：2015年4月 29日：公司：Kythera Biopharmaceuticals，Inc.

FDA的药品评价和研究中心药物评价III室副主任“治疗Amy G. Egan，M.D.，M.P.H.说：“只能提供由许可的医疗保健专业人员用Kybella，和考虑治疗前患者应完全了解伴随使用药物的风险，”“重要是记住Kybella是只被允许批准为发生下巴下脂肪的治疗，和不知道对于这个区域外治疗它是否安全或有效。”

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/206333Orig1s000lbl.pdf

处方资料重点 

这些重点不包括安全和有效使用KYBELLA™所需所有资料。请参阅KYBELLA™完整处方资料。

KYBELLA(去氧胆酸[deoxycholic acid])注射液，为皮下使用

美国初次批准：2015 

适应证和用途

KYBELLA™是一种细胞溶解药适用在成年中伴随颏下脂肪中度至严重凸起或丰满为改善外观。(1.1) 

使用限制：尚未确定KYBELLA为治疗颏下区皮下脂肪外使用的安全性和有效使用并建议不要使用。(1.2) 

剂量和给药方法

⑴0.2 mL注射液间隔1-cm直至所有计划治疗区已被注射。(2.1) 

⑵在单次治疗可能注射至50次注射或10 mL。(2.1) 

⑶在间隔不小于1个月可能给予至6次单次治疗。(2.1) 

⑷注射前见为给予和注射技术一般考虑。(2.2，2.3) 

剂型和规格

注射液：10 mg/mL无菌溶液，在2 mL小瓶中供应。每小瓶是为单个患者使用。(3) 

建议不稀释或与其他化合物混合。(3) 

禁忌证

在存在感染的注射部位是禁忌KYBELLA。(4) 

警告和注意事项

⑴下颌缘神经(MMN)损伤：遵循注射技术避免这个损伤。(2.3，5.1) 

⑵使用KYBELLA可能发生咽下困难。在有预先存在咽下困难患者中使用可能加重。(5.2) 

⑶ KYBELLA给药后频繁地发生颏下血肿/瘀伤。正在用抗血小板或抗凝剂治疗或有凝固异常患者中慎用。(5.3) 

⑷由于组织损伤风险的增加避免在靠近脆弱解剖结构注入。 (2.3，5.4) 

不良反应

最常见不良反应(>20% of 受试者)包括注射部位水肿/肿胀，血肿，疼痛，麻木，红斑和硬结。(6.1) 

为报告怀疑不良反应，联系Kythera Biopharmaceuticals公司电话1-844-KYTHERA(1-844-598-4372)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料

1 适应证和用途 

1.1 伴随丰满颏下脂肪 

KYBELLA™(去氧胆酸)注射液是适用为在成年中中度至严重凸起或伴随丰满颏下脂肪外观的改善。

1.2 使用限制 

尚未确定为颏下区外皮下脂肪治疗KYBELLA的安全和有效使用和建议不使用。

2 剂量和给药方法 

2.1 剂量

用面积调整剂量的2 mg/cm2KYBELLA被注入至在颏下区中皮下脂肪组织。

●一个单次治疗由直至最大50次注射组成，各0.2 mL(直至总共10 mL)，间隔1-cm。

●在间隔小于1个月内可能给予直至6个单次治疗。

注射前见对给药的一般考虑(2.2)和注射技术(2.3)。. 

2.2. 对给药的一般考虑 

应由卫生保健提供者给予KYBELLA。

筛选患者颏下凸起/丰满其他潜在原因(如，甲状腺肿大和淋巴结肿大)。 

在过多的皮肤松弛，突出颈阔肌带或可能导致颏下脂肪减少在美容上不希望的结果其他情况患者中仔细考虑KYBELLA的使用. 

在曾有以前颏下区的手术或美学治疗患者中慎用。解剖/标志性变化或瘢痕组织的存在可能影响安全给予KYBELLA的能力或以获得所需的美容效果。 

KYBELLA是透明，无色和无颗粒物质。肉眼观测KYBELLA小瓶颗粒物质和/或变色，而如溶液变色和/或含颗粒物质遗弃小瓶。

使用后，遗弃在小瓶中任何遗留溶液。

2.3 注射技术 

KYBELLA的安全和有效使用依赖于使用正确数量和注射位置，适当针位置，和给药技术。

卫生保健专业人员给予KYBELLA必须了解相关颏下解剖学和在牵连区域关联的神经肌肉结构和由于以前手术或美容技术对解剖学的变化[见警告和注意事项(5)]. 

避免注射接近下颌缘神经的区域[见警告和注意事项(5.1)] 

放置针相对于下颌骨的位置是非常重要的因为它减少对损伤下颌缘神经的潜能，一个面神经运动分支。对神经损伤展示为不对称的微笑由于唇降肌麻痹[见警告和注意事项(5.1)]。

避免对下颌缘神经损伤：

●不要注入至下颌骨下缘以上。

●不要注入下缘1-1.5 cm线以下确定的区域内(从下颚[manidible]至颏部[mentum]的角度)。

●仅注射KYBELLA在目标颏下脂肪治疗区内(见图1和3)。

图1. 避开下颌缘神经区

避免注入颈阔肌 

每次治疗前，触诊颏下区确保充足的颏下脂肪和以鉴定在目标治疗区内皮下脂肪在真皮和颈阔肌(前-颈阔肌脂肪)间(图2)。注射数量和治疗的次数应对个体患者的颏下脂肪分布和治疗目标滴定调整。

图2.颈阔肌区的矢状视图

注入治疗区

使用冰/冷敷，局部和/或注射局部麻醉(如，利多卡因[lidocaine])可提高患者的舒适感。 

用一手术笔画出计划治疗区轮廓和应用一个1 cm折射格标记注射部位(图2和3)。

图3. 治疗区和注入模式不要注射KYBELLA在已确定参数外[见警告和注意事项(5.1，5.4)]。

●采用大口径针，抽吸1 mL的KYBELLA至一个无菌1 mL注射器和排出注射器筒中任何空气泡。

●让患者紧张颈阔肌。捏住颏下脂肪和，用一个30号(或更小) 0.5-英寸针，注入0.2 mL的KYBELLA至前-颈阔肌脂肪(见图2)通过针垂直于皮肤相邻每个标记的注射部位进针。

●注射太浅(至真皮)可能导致皮肤溃疡。注射过程中不要从皮下脂肪将针退出，因为这可能会增加皮内暴露和潜在的皮肤溃疡的风险。 

●通过注入KYBELLA至脂肪组织的深度到皮下脂肪层的大约在中途避免注射入后-颈阔肌脂肪(图2)。

●如果在任何时间针插入遇到阻力时，这表明可能接触到筋膜或非脂肪组织，针头必须撤回到注射给药之前适当的深度。

●避免注射至其他组织例如肌肉，唾液腺和淋巴结. 

●在针回撤时，对每个注射部位可能需要加压力因为需要减少出血；可应用粘合剂敷料。 

3 剂型和规格 

注射液：10 mg/mL。KYBELLA注射液是一种透明，无色，无菌溶液在2 mL小瓶中供应意向为单个患者使用。每毫升溶液含10 mg去氧胆酸。

4 禁忌证 

在注射部位存在感染禁忌KYBELLA。

5 警告和注意事项 

5.1 下颌缘神经损伤 

临床试验期间报道下颌缘神经损伤的病例，或面部肌肉无力(麻痹)。避免对神经损伤潜能，KYBELLA不应被注入至或在靠近面部的下颌缘支神经。从试验报道的所有下颌缘神经损伤自发地解决(范围1-298天，中位数44天)。

5.2 咽下困难 

在临床试验中发生在给药部位反应情况下吞咽困难(咽下困难)，如，疼痛，肿胀，和颏下区的硬结。咽下困难的病例自发地解决(范围1-81天，中位3天)。

有当前或咽下困难既往史受试者被排除临床试验。在当前或既往病史患者由于咽下困难可能导致病情恶化避免KYBELLA使用。 

5.3 注射部位血肿/瘀伤

在临床试验中，用KYBELLA治疗受试者72%经受注射部位血肿/瘀伤[见不良反应(6.1)]。

有出血异常或当前正在用抗血小板或抗凝治疗因为在治疗区可能发生出血加重或瘀伤应慎用使用KYBELLA。

5.4 接近注射易受伤害解剖结构风险

避免潜在的组织损伤，KYBELLA不应被注入或紧密邻近(1-1.5 cm)至唾液腺，淋巴结和肌肉。

6 不良反应 

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在两项双盲，安慰剂-对照临床试验513例受试者用KYBELLA治疗和506例受试者用安慰剂治疗。人群是19-65岁，85%是女性，87%高加索人，8%非洲美国人。在基线时人群有均数BMI 为29 kg/m2，中度至严重颏下区凸起(在0至4级被分级为2或3)和没有过多的皮肤松弛。受试者 接受直至6个治疗间隔至少1个月和在末次接受治疗后被随访直至6个月。

下表(表1)中列举报道的最常见不良反应。

 伴随KYBELLA使用其他不良反应包括：注射部位出血，注射部位变色，预晕厥/晕厥，淋巴结肿大，注射部位荨麻疹和颈痛。

不良反应持续长于30天和在多于10%受试者是注射部位麻木(42%)，注射部位水肿/肿胀(20%)，注射部位疼痛(16%)，和注射部位硬结(13%)。

8 在特殊人群中使用

8.1 妊娠 

风险总结 

在妊娠妇女中没有KYBELLA的适当和对照良好研究告知药物关联风险。不知道适应人群中主要出生缺陷和流产背景风险。但是，在美国一般人群主要出生缺陷背景风险是2-4%和流产是临床可识别妊娠的15-20% 。在动物生殖研究中，大鼠在器官形成期在剂量直至皮下给予去氧胆酸最大推荐人剂量(MRHD)100 mg的5倍未观察到胎鼠危害[见数据]。 

数据

动物数据

在大鼠和兔在器官形成期时给予皮下剂量去氧胆酸曾进行胚胎胎儿发育研究。对比较动物与人剂量的基础，MRHD是1.7 mg/kg(100 mg/60 kg)。在大鼠中直至最高测试剂量(50 mg/kg)根据一个mg/m2比较它比KYBELLA的MRHD较高5-倍，未观察到胎儿危害的证据。但是，在兔中在所有测试剂量水平包括最低剂量(10 mg/kg)根据一个mg/m2比较它比KYBELLA的MRHD较高2-倍时注意到丢失中间肺叶。这些效应可能与母体毒性相关，在所有测试剂量水平也见到。

8.2 哺乳 

风险总结 

不能得到在乳汁人中合成去氧胆酸的存在，药物对哺乳婴儿影响或药物对乳汁产生的影响信息。应一并考虑哺乳喂养发育和健康获益与母亲对KYBELLA临床需求和哺乳喂养儿童来自母亲所患情况任何潜在不良影响。

8.4 儿童使用 

尚未确定在18岁以下患者中安全性和有效性和KYBELLA不意向为儿童或青少年使用。

8.5 老年人使用 

KYBELLA的临床试验未包括充分数量年龄65和以上受试者不饿能确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。其他报道的临床经验没有鉴定老年人和较年轻患者间反应的差别。一般说来对一位老年患者剂量选择应谨慎，通常在给药剂量范围低端开始，反映老年人肝，肾，或心脏功能减低和同时疾病或其他药物治疗的频数更高。 

10 药物过量

KYBELLA的过大剂量/容积的注射可能增加不良反应的风险。

11 一般描述

KYBELLA(去氧胆酸[deoxycholic acid])注射液，10 mg/mL是一种透明无色，无菌溶液为皮下使用。它含一种细胞溶解药，去氧胆酸，作为活性成分。去氧胆酸化学名为3α,12α-dihydroxy-5β-cholan-24-oic acid，和其分子式为C24H40O4，及其分子量为 392.57 g/mol。去氧胆酸的化学结构为：

每个KYBELLA(去氧胆酸)注射液2 mL小瓶含20 mg合成去氧胆酸作为活性成分和以下无活性成分：苯甲醇(18 mg)，磷酸氢二钠(2.84 mg)，氯化钠(8.76 mg)，氢氧化钠(2.86 mg)注射用水，USP中。当需要时添加盐酸和添加氢氧化钠调整制剂至pH 8.3。每个小瓶是为单个患者 使用。 

12 临床药理学 

12.1 作用机制 

KYBELLA是一种细胞溶解药，当注入组织物理学地破坏细胞膜引起溶解。

12.2 药效动力学 

心脏电生理学

在治疗剂量，KYBELLA不延长QTc间期。 

12.3 药代动力学 

在个体内和间内源性去氧胆酸血浆水平是高度变异；这个天然组分的大多数是隔离肠肝循环。

吸收和分布 

皮下注射后来自KYBELLA的去氧胆酸被迅速吸收。用单次最大推荐剂量治疗剂量KYBELLA(100 mg)给药后，观察到注射后中位Tmax为18分钟达到最高血浆浓度(均数Cmax)。均数(±SD)Cmax值为1024±304 ng/mL和是较高于缺乏KYBELLA期间24-小时观察到基线内源性期间平均Cmax值的3.2-倍。最大推荐单次治疗剂量(100 mg)后，均数(±SD)去氧胆酸暴露(AUC0-24)为7896±2269 ng.hr/mL和是1.6-倍较高于内源性暴露。治疗后在24小时内去氧胆酸血浆水平返回至内源性范围。用建议的治疗频数预期无积蓄。

去氧胆酸被广泛地结合至血浆中蛋白(98%)。

代谢和排泄 

内源性去氧胆酸是胆固醇代谢的产物和在粪中被完整排泄。在正常条件下去氧胆酸不被代谢至任何显著程度。

来自KYBELLA的去氧胆酸在肝肠循环中加入内源性胆汁酸池和与内源性去氧胆酸一起被排泄。

药物相互作用的体外评估 

来自体外研究的结果表明在临床相关浓度去氧胆酸不抑制或诱导人细胞色素P450(CYP)酶。去氧胆酸不抑制以下转运蛋白：P-gp，BCRP，MRP4，MRP2，OATP1B1，OATP2B1，OATP1B3，OCT1，OCT2，OAT1，OAT3，NTCP，和ASBT。

特殊人群

肝受损

尚未在有肝受损受试者中研究KYBELLA。考虑中间给药频度，小剂量给药代表约3%的总胆酸池，而内源性去氧胆酸水平高度变异，KYBELLA注射后去氧胆酸的药代动力学可能不受肝受损影响。 

性别的药代动力学影响 

去氧胆酸的药代动力学不受性别影响。 

13 非临床毒理学 

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损 

未曾在动物中进行长期研究评价KYBELLA的致癌性潜能。

在一组体外试验中(Ames试验和人淋巴细胞染色体畸变试验)和体内(大鼠红细胞微核试验)遗传毒性试验KYBELLA是阴性。 

在雄性和雌性大鼠交配前和期间和在雌性大鼠至妊娠第7天给予去氧胆酸在皮下剂量至50 mg/kg(根据mg/m2比较MRHD的5倍)每周1次未观察到对生育力影响。

14 临床研究 

进行两项相同设计的随机化，多中心，双盲，安慰剂-对照试验评价KYBELLA为使用改善伴随颏下脂肪凸起或丰满的外观。试验纳入健康成年(19至65岁，BMI ≤ 40 kg/m2)有中度或严重伴随颏下脂肪凸起或丰满(即，在5-点等级评分2级或3级，其中0 = 无和4 = 极等级)，由临床医生和受试者两方面评判分级。受试者接受直至6个治疗用KYBELLA(N=514，复合试验)或安慰剂(N=508，复合试验)在不小于1个月间期。临床试验期间允许用冰/冷敷，局部和/或注射局部麻醉。注射容积是0.2 mL没注射部位，间隔1 cm至颏下脂肪组织，它也用剂量每面积表示如2 mg/cm2。对覆盖整个治疗区每个治疗允许最大100 mg(10 mL)。在试者在第一次治疗时给予平均6.4 mL，而所有受试者6个治疗，在第6个治疗接受给予平均4.4 mL。59%受试者接受全部6个治疗。

在这些试验中，均数年龄为49岁和均数BMI为29 kg/m2。受试者的大多数是妇女(85%)和高加索人(87%)。在基线时，51%受试者有临床医生-分级颏下脂肪严重程度计分中等度和49%有严重颏下脂肪计分。 

共-主要疗效评估是根据最后治疗后12周临床医生-报告和患者-报告的颏下脂肪颏下凸起或丰满复合分级至少2-级和至少1-级改善。此外，在一个子组受试者(N=449，复合试验)用核磁共振影像(MRI)评价颏下脂肪容积的变化。还使用6个问题的调查评价颏下脂肪视觉和情感的影响(快乐，烦恼，自我意识，尴尬，显得衰老或超重)，每个问题分级从0(一点没有)至10(极度/非常)。

在KYBELLA组与安慰剂组比较当通过临床医生和患者复合分级(表2)观察到颏下脂肪容积减小。在图4中展示复合反应率。

注释：受试者被随访至末次治疗后4，12和24周。41%受试者接受较少于6个治疗和进入治疗后阶段早于24周。 

图4. 临床医生和患者复合反应≥ 2-级和≥ 1-级。 

当用MRI评价时KYBELLA-治疗受试者与安慰剂-治疗受试者比较，有较大比例颏下脂肪容积减小至少10% (分别43%相比5%)。

KYBELLA组比安慰剂组总体患者-报告的满意和自身-感知属性显示更大改善。

16 如何供应/贮存和处置 

KYBELLA(去氧胆酸)注射液，10 mg/mL是一种透明，无色，无菌溶液在2 mL，单次患者使用小瓶供应在以下发放包装：

4小瓶，NDC 61168-101-04

贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。

KYBELLA小瓶标签上有一独特全息图。如不能见到全息图，不要使用产品和电话1-844-KYTHERA(1-844-598-4372)。每小瓶为单个患者使用。不要稀释。遗弃未使用部分。

17 患者咨询资料

忠告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。

忠告患者如他们发生下颌缘神经麻痹体征(如，不对称微笑，面肌肉无力)，吞咽困难，或如任何症状恶化告知其卫生保健专业人员。