氟班色林(Addyi，flibanserin)FDA官方说明书

批准日期：2015年5月18日；公司：Sprout Pharmaceuticals，Inc.
汤教授注：本品在美国有争议，在咨询委员会投票为18比6。本品会引起社会问题，在美国只能在受限制程序下才允许使用。本品不适合我国国情、社会和文化。使用说明书是为了解。
FDA批准对于性欲障碍第一个治疗。FDA的药品评价和研究中心(CDER)主任Janet Woodcock，M.D.说：“今天的批准为被她们低性欲苦恼妇女提供一种被批准的治疗选择，” “FDA努力保护和促进妇女健康，而我们承诺支持对女性性功能障碍安全和有效治疗的发展。”“因为与酒精潜在地严重相互作用，将只能通过认证卫生保健专业人员和认证的药房得到用Addyi治疗，” “考虑使用Addyi治疗前患者和开处方者应充分了解伴随使用的风险。”
http：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022526lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ADDYI所需所有资料。请参阅ADDYI完整处方资料。
ADDYI(氟班色林[flibanserin]) 片，为口服使用
美国初次批准：2015

适应症和用途

ADDYI是适用为有获得性，普遍性活力减低性性欲障碍(HSDD)当特征为低性欲致明显苦恼或人际交往困难和不是由于以下的绝经前妇女治疗：
⑴ 一种共存医疗或精神条件，
⑵ 相互关系内问题，或
⑶ 一种药物或其他药物物质的影响。(1)
使用限制：
ADDYI是不适用为绝经后妇女或在男性中HSDD的治疗.(1)
剂量和给药方法
⑴ 推荐剂量是100 mg每天1次在睡前时服用(2.1)
⑵ ADDYI是在睡前给药因为清醒小时期间给药增加低血压，昏厥，意外损伤，和中枢神经系统(CNS)抑郁的风险(2.1)
⑶ 如治疗8周后无改善终止治疗(2.3)
剂型和规格
片：100 mg(3)
禁忌证
⑴ 酒精(4，5.1) 
⑵ 中度或强细胞色素P450 3A4(CYP3A4)抑制剂(4，5.3)
⑶ 肝受损(4，5.6)
警告和注意事项
⑴ 单独用ADDYI低血压和昏厥：有预晕厥[pre-syncope ]患者应立即仰卧和及时寻求医疗帮助如症状没有解决。(5.5)
⑵ 中枢神经系统(CNS)抑郁(如，嗜睡，镇静)：单独使用ADDYI可能发生。被其它抑制剂和氟班色林浓度增加情况中加重。患者应避免需求全面警觉活动(如，操作机械或驾驶)直至每次给药后至少6小时和直至她们知道ADDYI如何影响她们。(5.4)
不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥2%)是眩晕，嗜睡，恶心，疲乏，失眠，和口干.(6.1)
报告怀疑不良反应，联系Sprout制药公司电话1-844-746-5745，或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
⑴ 口服避孕药和其他弱CYP3A4抑制剂：增加氟班色林暴露和不良反应发生率(6.1，7)
⑵ 强CYP2C19抑制剂：增加氟班色林暴露可能增加低血压，昏厥，和CNS抑郁风险(7)
⑶ CYP3A4诱导剂：建议不使用ADDYI；氟班色林浓度实质上减低(7)
⑷ 地高辛：增加地高辛[digoxin]浓度，可能导致地高辛毒性。增加地高辛浓度监视(7)
特殊人群中使用
⑴ 哺乳母亲：建议不用ADDYI。(8.2)
⑵ CYP2C19慢代谢型者：增加氟班色林暴露可能增加低血压，昏厥，和CNS抑郁风险(8.7)
完整处方资料

1 适应症和用途
ADDYI是适用为有获得性，普遍性活力减低性性欲障碍(HSDD)，当特征为低性欲致明显苦恼或人际交往困难和不是由于以下绝经前妇女的治疗：
● 一种共存医疗或精神条件，
● 相互关系内问题，或
● 一种药物或其他药物物质的影响。
获得性HSDD指以前没有性欲问题患者发生HSDD。普遍性HSDD指发生不管刺激，情况或伴侣的HSDD类型。
使用限制
● ADDYI不适用在绝经后妇女或在男性为HSDD的治疗。
● ADDYI不适用于增强性能力.
2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
ADDYI的推荐剂量是在睡前时100 mg口服给药每天1次。ADDYI 在睡前给药是因为清醒小时期间给药增加低血压，昏厥，意外损伤，和中枢神经系统(CNS)抑郁的风险(例如嗜睡和镇静).
2.2 缺失剂量
如在睡前时一剂ADDYI被缺失，指导患者在下一天在睡前服用。指导患者不要加倍下一剂。.
2.3 ADDYI的终止 
如患者没有报告她症状的一个改善8周后终止ADDYI。
2.4 中度或强CYP3A4抑制剂使用后开始ADDYI
如中度或强CYP3A4抑制剂使用后开始ADDYI，在CYP3A4抑制剂末次剂量后2周开始 ADDYI。
如ADDYI使用后开始一种中度或强CYP3A4抑制剂，在ADDYI的末次剂量后2天开始中度或强CYP3A4抑制剂[见警告和注意事项(5.3)]。
3 剂型和规格
片：100 mg，椭圆，粉红，在一侧凹陷有“f100”和另一侧空白。
4 禁忌证
ADDYI是禁忌：
● 与酒精的使用[见黑框警告和警告和注意事项(5.1，5.2，5.4)].
● 与中度或强CYP3A4抑制剂同时使用[见黑框警告和警告和注意事项(5.2，5.4)]
● 有肝受损患者[见黑框警告和警告和注意事项(5.6)].
5 警告和注意事项
5.1 由于与酒精一种相互作用低血压和昏厥 
在服用ADDYI患者中禁忌使用酒精。处方ADDYI前，卫生保健提供者必须评估患者放弃使用酒精的可能性，考虑患者的当前和过去饮酒行为，和其他相关的社会和医疗史。与被处方ADDYI患者商讨关于放弃酒精使用的重要性[见药物相互作用(7)].
ADDYI和酒精的使用增加严重低血压和昏厥的风险。在25例受试者(23例男性和2例绝经前妇女)进行一项专门酒精相互作用研究，在4/23(17%) ADDYI 100 mg和0.4 g/kg酒精共同给药受试者(等同于两个含5% 酒精量12盎司罐装啤酒，两个含12% 酒精量5 盎司酒杯，或2两个1.5 盎司杯80-标准度数的酒[proof spirit]在一个70 kg人，在早晨在10分钟内消耗)发生低血压或昏厥需要治疗干预(铵盐和/或放置在仰卧位或头低脚高位)[见临床药理学(12.2)]。在这些四例受试者，所有都是男性，收缩血压减低范围大小从约28至54 mmHg和舒张血压减低范围大小从约24至46 mmHg。此外，6/24(25%) ADDYI 100 mg和0.8 g/kg 酒精共同给药受试者经历体位性低血压当从坐位至站立位。这些6例受试者收缩血压减低范围的大小从22至48 mmHg，而舒张血压减低范围从0至27 mmHg。这些受试者之一需要治疗干预(铵盐和仰卧位与床脚升高)。当单独给予ADDYI或酒精没有需要治疗干预事件。
ADDYI只能通过REMS下受限制程序得到[见警告和注意事项(5.2)]。
5.2 ADDYI REMS程序
ADDYI只能通过在REMS下受限制程序被称为ADDYI REMS程序得到，因为由于ADDYI和酒精间相互作用严重低血压和昏厥的增加风险[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
ADDYI REMS程序包括以下的令人注目要求：
● 处方者必须通过纳入和完成训练认证程序。
● 药房必须程序被认证和必须只分发至患者根据来自认证的处方者处方。
在www.AddyiREMS.com或844-746-5745可得到进一步资料，包括有资格药房清单。
5.3 用CYP3A4抑制剂低血压和昏厥
中度或强CYP3A4抑制剂
ADDYI与中度或强CYP3A4抑制剂的同时使用显著地增加氟班色林浓度，它可导致低血压和昏厥[见不良反应(6.1)]。禁忌ADDYI与一中度或强CYP3A4抑制剂的同时使用。如患者 需要中度或强CYP3A4抑制剂，开始中度或强CYP3A4抑制剂前至少2天终止ADDYI。停止ADDYI2天内开始中度或强CYP3A4抑制剂的获益明显超过氟班色林暴露相关低血压和昏厥的风险，监视患者低血压和昏厥征象。重新ADDYI共前2周终止中度或强CYP3A4抑制剂[见药物相互作用(7)]。
多种同时弱CYP3A4抑制剂
可能包括草药补充剂多种弱CYP3A4抑制剂(如，银杏，白藜芦醇[resveratrol])或非处方药(如，西咪替丁)的同时使用也可能导致临床相关氟班色林浓度增加可能增加低血压和昏厥风险[见药物相互作用(7)]。
5.4 中枢神经系统抑郁
ADDYI可能致CNS抑郁(如，嗜睡，镇静)。在有HSDD绝经前妇女五项24-周，随机化，安慰剂-对照，双盲试验，在睡前时用100 mg ADDYI每天1次和安慰剂治疗的患者中嗜睡，镇静或疲乏的发生率分别为21%和8%[见不良反应(6.1)和临床研究(14.1)]。如ADDYI清醒小时期间服用，或如ADDYI与酒精或其它CNS抑制剂服用，或与增加氟班色林 浓度，例如CYP3A4抑制剂药物服用增加CNS抑郁风险[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1，5.3)，不良反应(6.1)，和药物相互作用(7)]。
患者不应驾驶或从事其它需要完全警觉的其它活动直至服用ADDYI后至少6小时和直至她们知道ADDYI如何影响他们[见临床研究(14.2)]。
5.5 单独用ADDYI低血压和昏厥
ADDYI −无其它同时药物的使用已知致低血压或昏厥 −可能致低血压和昏厥。在有HSDD绝经前妇女五项24-周，随机化，安慰剂-对照，双盲试验试验，ADDYI-治疗患者和安慰剂-治疗患者分别报道低血压0.2%和<0.1%；ADDYI-治疗患者和安慰剂-治疗患者分别报道昏厥 0.4%和0.2%。如ADDYI是在清醒小时期间或如服用较高于推荐剂量低血压和昏厥风险增加 [见警告和注意事项(5.1，5.3)，不良反应(6.1)，药物相互作用(7)，和特殊人群中使用(8.7)]。在有易患低血压预先存在状况患者中考虑ADDYI的获益和低血压和昏厥的风险。患者经历预晕厥如症状没有解决应立即仰卧和及时寻求医疗帮助。对经历昏厥患者也应得到及时医学关注。
5.6 在有肝受损患者中昏厥和低血压
在有任何程度肝受损患者中ADDYI的使用显著地增加氟班色林浓度，它可能导致低血压和昏厥。因此，在有肝受损患者中禁忌ADDYI的使用[见禁忌证(4)，特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
5.7 在雌性小鼠中乳腺肿瘤 
在一项2-年在小鼠中致癌性究，在雌性小鼠在暴露推荐临床剂量3和10倍有统计显著和剂量相关恶性乳腺肿瘤发生率增加。在雄性小鼠或雌性大鼠中未见这类增加s[见非临床毒理学(13.1)]。这些发现的临床意义不知道。
6 不良反应
在说明书的其它节中更详细讨论以下不良反应：
● 低血压和昏厥[见警告和注意事项(5.1，5.3，5.5，5.6)]
● CNS抑郁[见警告和注意事项(5.4)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在临床试验中在睡前给予2,997例绝经前妇女有获得性，普遍性HSDD，其中1672例接受治疗共至少6个月，850例接受治疗共至少12个月，和88例接受治疗共至少18个月被批准的100 mg ADDYI剂量[见临床研究(14)]。
来自五项24-周，随机化，双盲安慰剂-对照试验在有HSDD绝经期前妇女中数据
下面展示数据是来自在有获得性，普遍性HSDD绝经期前妇女中五项24-周随机化，双盲，安慰剂-对照试验。在这些五项试验中，没有纪录酒精使用频度和量。这些试验的三项(研究1 至3)还提供疗效数据[见临床研究(14.1)]。这些试验之一(研究5)没有评价100 mg睡前剂量。
在四项试验中，在睡前给予1543例有HSDD绝经前妇女100 mg ADDYI，其中1060例完成24周治疗。临床试验人群是一般健康没有显著合并症的医疗条件或同时药物。年龄范围为18-56岁有均数年龄36岁，和88%是高加索人和9%是黑种人。
ADDYI-治疗患者和安慰剂-治疗患者分别报道 0.9%和0.5%严重不良反应。
不良反应导致终止
在睡前时用100 mg ADDYI治疗患者由于不良反应终止率为13%和安慰剂治疗患者中6%。表1显示在有HSDD绝经前妇女的四项试验中导致终止的最常见不良反应。

最常见不良反应
表2总结有HSDD绝经前妇女的四项试验报道的最常见不良反应。此表显示用ADDYI治疗患者报道至少2%和发生率较高于安慰剂的不良反应[见警告和注意事项(5.4)]。这些不良反应的多数开始在治疗的头14天内。

较低常见不良反应
在四项试验在有HSDD绝经期前妇女在睡前时用100 mg ADDYI治疗，较低常见不良反应(ADDYI-治疗患者报告≥1%但<2%和发生率较高于安慰剂)包括：
● 焦虑(ADDYI 1.8%；安慰剂 1.0%)，
● 便秘(ADDYI 1.6%；安慰剂 0.4%)，
● 腹痛(ADDYI 1.5%；安慰剂 0.9%)，
● 子宫出血(ADDYI 1.4%；安慰剂 1.4%)，
● 皮疹(ADDYI 1.3%；安慰剂 0.8%)，
● 镇静(ADDYI 1.3%；安慰剂 0.2%)，和
● 眩晕(ADDYI 1%；安慰剂 0.3%)。
阑尾炎
在有HSDD绝经前妇女五项试验，氟班色林-治疗患者报道6/3973(0.2%)阑尾炎，而在1905例安慰剂-治疗患者没有报道阑尾炎。
意外损伤
在有HSDD绝经前妇女五项试验中，ADDYI-治疗患者报道意外损伤42/1543(2.7%)和安慰剂-治疗患者报道47/1905(2.5%)。这些89例患者中经历损伤，ADDYI-治疗患者9/42(21%)和安慰剂-治疗患者3/47(6%)报道不良反应与在前面的24小时CNS抑郁(如，嗜睡，疲乏，或镇静)一致。
在报道激素避孕药使用患者中不良反应
在有HSDD绝经前妇女四项试验中，1466例患者(43%)报道在研究纳入时同时使用激素避孕药(HC)。这些试验不是前瞻地设计评估ADDYI和HC间相互作用。报道HC使用的ADDYI-治疗患者与没有报道HC 使用ADDYI-治疗患者比较有眩晕，嗜睡，和疲乏较高发生率(在HC未-使用者眩晕9.9%，HC使用者13.4%；在HC未-使用者嗜睡10.6%，在HC使用者12.3%；在HC未-使用者疲乏7.5%，在HC使用者中11.4%)。在安慰剂-治疗患者报道或没有报道HC使用中这些不良反应发生率没有有意义差别[见药物相互作用(7)]。
来自其他实验数据
在一例54岁绝经后妇女在睡前时用100 mg ADDYI服用发生一例死亡(ADDYI没有被批准为有HSDD绝经后妇女治疗)[见适应症和用途(1)]。这个患者有高血压和高胆固醇血症和基线每天酒精耗量1-3杯病史。ADDYI开始后14天她死于急性酒精中毒。 尸检时血酒精浓度为0.289 g/dL。尸检报告还注意到冠状动脉疾病。不知道这个患者的死亡和ADDYI使用间相互关系[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
在健康受试者研究中低血压，昏厥，和CNS抑郁
用酒精 低血压，昏厥，和CNS抑郁
在一项交叉酒精相互作用研究在25例健康受试者在早层给予100 mg ADDYI和酒精[见临床药理学(12.2)]，单独接受ADDYI，ADDYI与0.4 g/kg乙醇联用，和ADDYI与0.8 g/kg乙醇联用分别报道在67%，74%，和92%受试者嗜睡。在接受ADDYI与0.4 g/kg乙醇联用组中，4/23(17%) 受试者有血压实质上减低，导致低血压和/或昏厥需要医疗干预。在接受ADDYI与0.8 g/kg乙醇联用组，6/24(25%)受试者经历体位性低血压[见黑框警告，禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1，5.3)]。
用氟康唑低血压和昏厥 
在健康受试者一项100 mg ADDYI和200 mg氟康唑(一种中度CYP3A4 抑制剂，中度CYP2C9抑制剂，和一种强CYP2C19抑制剂)药代动力学药物相互作用研究，在3/15(20%)用同时ADDYI和氟康唑治疗受试者低血压或昏厥需要放置仰卧与腿抬高，单独ADDYI或单独氟康唑治疗受试者无这类不良反应。这些3例受试者之一变成无反应有血压64/41 mm Hg和需要转移至医院急诊科她需要静脉盐水。由于这些不良反应，研究被停止。在这项研究中，ADDYI和氟康唑的同时使用增加氟班色林暴露7-倍[见警告和注意事项(5.3)，药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。
用酮康唑[Ketoconazole]昏厥
在一项50 mg氟班色林和400 mg酮康唑，一个强CYP3A4抑制剂药代动力学药物相互作用研究，在1/24(4%)健康受试者用同时氟班色林和酮康唑治疗发生昏厥，1/24(4%)单独接受氟班色林，而无单独接受酮康唑受试者，在这项研究中，氟班色林和酮康唑的同时使用增加氟班色林暴露4.5-倍[见警告和注意事项(5.3)，药物相互作用(7)和临床药理学(12.3)]。
在CYP2C19慢代谢型者中昏厥
在一项CYP2C19慢和快代谢型者的100 mg ADDYI药物基因组研究中，CYP2C19慢代谢型者受试者(这种受试者与CYP2C19快代谢型者比较有一个3.2 倍较高的氟班色林暴露)在慢代谢性受试者有1/9(11%)发生昏厥与之比较在CYP2C19快代谢型受试者中无这类不良反应 [见药物相互作用(7)，特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.5)].
7 药物相互作用
表3含用ADDYI临床意义的药物相互作用(DI)。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中没有ADDYI的研究告知在人类这是否有药物关联风险。在动物中，胎儿毒性只发生在存在显著母体毒性包括减低体重增量和镇静。在暴露大于用推荐任用剂量实现暴露15倍时不良生殖和发育效应由胎儿重量减低，结构性异常和胎儿丢失增加组成[见数据]。动物 研究不能除外对胎儿危害潜能。
在一般人群中(不服用ADDYI)，在估算重大出生缺陷背景风险为活出生的2%至4%，而估算的流产背景风险为临床公认妊娠的15%至20%。
数据
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期被给予氟班色林在剂量0，20，80和400 mg/kg/day(根据AUC在人推荐剂量临床暴露3，15和41倍)。最高剂量伴随显著母体毒性如证据为给药期间严重临床征象和体重增量明显减低。最高剂量母兽的子代窝，有胎鼠体重减轻，前肢骨化减低和腰椎肋数目增加，和两只胎鼠有无眼继发于严重母体毒性。对胚胎胎鼠毒性无不良效应水平为80 mg/kg/day(根据AUC临床暴露15倍)。
妊娠兔在器官形成期被给予氟班色林在剂量0，20，40和80 mg/kg/day(在推荐人剂量临床暴露4，8和16倍)。在40和80 mg/kg/day观察到在母体体重增量明显减低(>75%)，流产和窝完全再吸收表明在这些剂量显著母体毒性。在≥ 40 mg/kg/day观察到再吸收增加和胎兔体重减轻。在任何剂量水平未观察到治疗-相关致畸胎效应。对母体和胚胎胎兔无不良效应水平是20 mg/kg/day(根据AUC临床暴露3-4倍)。
妊娠大鼠从妊娠第6天直至哺乳第21天被给予氟班色林剂量0，20，80和200 mg/kg/day(在推荐人剂量临床暴露的3，15和~ 20倍)评估对围产期发育的效应。最高剂量是伴随妊娠和哺乳大鼠中毒性临床征象。所有剂量导致镇静和妊娠期间体重增量减低。在所有剂量组的有些母兽中氟班色林延长怀孕前和在200 mg/kg/day减低植入，胎鼠数和胎鼠体重。用200 mg/kg给药母兽还减低幼崽体重增量和哺乳期生活力和推迟阴道和耳道的开口。氟班色林对F1代学习，反射，生育力或生殖能力没有影响。对母鼠毒性和围产期影响的无不良影响水平是20 mg/kg/day[见非临床毒理学(13.1)]。
8.2 哺乳
风险总结
在大鼠乳汁中排泄氟班色林。不知道在人乳汁中是否存在氟班色林，是否ADDYI影响哺乳喂养婴儿，或ADDYI是否影响乳汁生成。因为在哺乳喂养婴儿中严重不良反应包括镇静潜能，建议用Addyi治疗期间不哺乳喂养。
8.4 儿童使用
ADDYI不适用为儿童患者使用。
8.5 老年人使用
ADDYI不适用为老年患者使用。未曾在老年患者中确定安全性和有效性。
8.6 肝受损
在有任何程度肝受损患者中禁忌ADDYI。在有肝受损患者与正常功能患者比较氟班色林暴露增加4.5-倍，增加低血压，昏厥，和CNS抑郁的风险[见黑框警告，禁忌证(4)，警告和注意事项(5.6)，和临床药理学(12.3)]。
8.7 CYP2C19慢代谢型者
CYP2C19慢代谢型者与CYP2C19快代谢型比较氟班色林暴露增加。此外，CYP2C19慢代谢型受试者发生昏厥[见不良反应(6.1)和临床药理学(12.5)]。因此，CYP2C19慢代谢型者患者增加监视不良反应(如，低血压)。高加索人和非洲人中慢CYP2C19代谢型的频数约2–5%和亚裔中约2–15%。
10 药物过量
ADDYI的药物过量可能致报道的不良反应的发生率或任何严重程度增加[见警告和注意事项(5.4，5.5)和不良反应(6.1)]。在药物过量事件中，治疗应针对症状和当需要时支持措施。对氟班色林没有已知的特异性抗毒药。
11 一般描述
ADDYI(氟班色林[flibanserin])是一片为口服给药。氟班色林的化学名是2H-Benzimidazol-2-one，1,3-dihydro-1-[2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]。其经验式是C20H21F3N4O和分子量是390.41。
其结构式是：

氟班色林是一种白色至蛋白色粉，不溶于水，微溶于甲醇，乙醇，乙腈和甲苯，溶于丙酮，自由溶于氯仿，和非常溶于二氯甲烷。
每片ADDYI含100 mg的氟班色林。无活性成分由一水乳糖，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，和着色剂，二氧化钛和氧化铁组成。
12 临床药理学
12.1 作用机制
不知道ADDYI治疗活力减低性性欲障碍绝经前妇女治疗中的作用机制。
12.2 药效动力学
受体结合：在体内，氟班色林 显示对以下5-羟色胺serotonin(5-hydroxytryptamine或5-HT)受体高亲和力：在5-HT1A处激动剂活性和在5-HT2A处拮抗剂活性。氟班色林在5-HT2B，5-HT2C，和多巴胺D4受体处还有中度拮抗剂活性。
酒精相互作用
在25例健康受试者(23例男性和2例绝经前妇女)进行一项随机化，双盲，单剂量，交叉，专门酒精相互作用研究。在这项研究中，68%，16%，8%和8%受试者报告分别有饮5-6，7-10，11-15和16-21每周饮料史。受试者接受以下五种治疗之一[在早晨给予ADDYI和酒精和在10分钟内消耗酒精。ADDYI只是在睡前时给予，见剂量和给药方法(2.1)]：
●单独100 mg的ADDYI
●0.4 g/kg 95%乙醇(等同于2个12-盎司罐装啤酒含量5%酒精，2个5-盎司酒杯含12%酒精，或在一个70 kg人中2杯1.5-盎司80标准度数的酒)
●0.8 g/kg 95%乙醇(等同于四个12-盎司罐装啤酒含量5%酒精，四个5-盎司酒杯含12% 酒精，或在70kg人四个1.5-盎司杯80 标准度数的酒)
●100 mg的ADDYI与0.4 g/kg 95%乙醇组合
●100 mg的 ADDYI与0.8 g/kg 95%乙醇组合
接受ADDYI与酒精患者比单独接受ADDYI 患者或单独酒精有嗜睡的较高发生率[见警告和注意事项(5.4)]。当有或无酒精给药氟班色林的药代动力学没有显著变化。
心脏电生理学
在一项随机化，双盲，安慰剂-和阳性-(单剂量莫西沙星[moxifloxacin])对照交叉研究在56例健康男性和妇女中评价ADDYI对QT间期的影响。在ADDYI组受试者接受或50 mg一天1次(等同于每天推荐剂量)或100 mg一天3次(3倍每天推荐剂量)给予共5天。 对于心电图测量的时间框架覆盖氟班色林和相关代谢物的最高血浆浓度。在这项研究中，ADDYI不延长QT间期至任何临床相关程度。伴随100 mg一天3次剂量ADDYI心率均数增加与安慰剂比较范围从1.7至3.2 跳每分。
12.3 药代动力学
在健康女性受试者中单次口服剂量100 mg至250 mg(分别推荐和推荐剂量的2.5倍)后氟班色林显示对Cmax剂量-正比例药代动力学。给药后3天实现稳态。用100 mg氟班色林每天1次给药与单剂量比较暴露的程度(AUC0-∞)是增加1.4-倍。

图1 在健康女性受试者在单次口服剂量100 mg氟班色林均数±SD血浆氟班色林浓度时间图形(线性刻度)
吸收
在健康绝经前妇女(N=8)单次100 mg剂量氟班色林给药后，均数(SD)Cmax为419(206) ng/mL和均数(SD) AUC0-inf为1543(511) ng*hr/mL。达Cmax中位(范围)时间为0.75(0.75至4.0)小时。口服给药后氟班色林的绝对生物利用度是33%。
食物的影响
食物增加50 mg剂量氟班色林(one half the 推荐剂量)吸收的程度和减慢吸收速率。低-，中度-，和高脂肪餐增加氟班色林AUC0-inf至1.18-，1.43-，和1.56-倍；增加Cmax为1.02-，1.13-，和1.15-倍；和延长中位Tmax分别至从空腹条件下0.8小时分别至1.5，0.9，1.8小时。
分布
约98%的氟班色林结合至人血清蛋白，主要地至白蛋白。
消除
代谢
氟班色林是主要地被CYP3A4代谢和，至较低程度被CYP2C19。根据体外和/或体内数据，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，和CYP2D6对氟班色林代谢的贡献很小。单次口服溶液剂量50 mg 14C-放射性标记氟班色林后，尿中回收44%总14C-氟班色林相关放射性，和粪中回收51%。氟班色林被广泛地代谢至至少35种代谢物，它们的大多数在血浆中存在低浓度。两种代谢物可能被描述特征显示达到与氟班色林休相似血浆浓度：6,21-二羟基-氟班色林-6,21-二硫酸盐和6-羟基-氟班色林-6-硫酸盐。这些两个代谢物是无活性。
排泄
氟班色林有均数末端半衰期约11小时。
特殊人群
肝受损
单次50 mg口服剂量氟班色林被给予10例患者有轻度肝受损(Child-Pugh评分6点)，4例患者有中度肝受损(Child-Pugh评分8-9点)，和14例年龄，体重，和性别匹配健康受试者。与有正常功能受试者比较有轻度肝受损患者全身氟班色林暴露(AUC0-inf)增加4.5-倍，而t1/2是较长(26小时与在匹配健康对照10小时比较)。由于在这项研究中纳入有中度肝受损患者数量少(n=4)，不可能作出关于中度肝受损对氟班色林暴露的定量影响。在有肝受损患者禁忌ADDYI[见警告和注意事项(5.6)].
肾受损
单次50 mg口服剂量氟班色林被给予7例有轻度至中度肾受损患者(GFR 30至80 mL/min)，9例有严重肾受损患者(GFR <30 mL/min，未用透透析)，和16例年龄，体重，和性别匹配的健康受试者。在有轻度至中度肾受损患者中氟班色林暴露(AUC0-inf)增加1.1-倍和在有严重肾受损患者与健康对照受试者比较增加1.2-倍。
种族/民族
一项交叉-研究比较健康日本妇女和有HSDD高加索妇女间显示在日本妇女中氟班色林暴露是较高约1.4-倍，当在日本妇女中均数氟班色林暴露对体重校正，在日本妇女中AUCtau,ss为2246 ng*hr/mL，是与在高加索妇女中2080 ng*hr/mL有可比性。体重校正的AUCtau,ss的相似性提示体重，不是种族，是日本和高加索妇女间氟班色林暴露观察到观察到差别的贡献因子。
年龄
未曾进行正式研究以研究年龄对氟班色林暴露的影响.
药物相互作用研究
增加氟班色林暴露的药物
在表4中展示其它药物对氟班色林药代动力学的影响如相对于单独给予氟班色林变化(受试/参比)。
中度CYP3A4/中度CYP2C9/强CYP2C19抑制剂(氟康唑)
在一项15例健康女性受试者研究，一个氟康唑400 mg负荷剂量后给予200 mg每天1次共5与单独氟班色林100 mg比较天增加氟班色林100 mg单剂量暴露(AUC0-inf) 7-倍和Cmax 2.2-倍。来自氟康唑和氟班色林的同时使用，3/15例受试者(20%)经历低血压或昏厥；因此，研究被早期停止[见警告和注意事项(5.3)，不良反应(6.1)和药物相互作用(7)]。
强CYP3A4抑制剂(酮康唑)
在一项24健康女性受试者的研究，酮康唑400 mg给予每天1次共5天接着简单早餐与单独氟班色林50 mg比较增加氟班色林50 mg单剂量暴露(AUC0-inf) 4.5-倍和Cmax 1.8-倍[见警告和注意事项(5.3)，不良反应(6.1)和药物相互作用(7)]。
强CYP3A4抑制剂(伊曲康唑)
在一项12例健康男性和女性受试者研究中，伊曲康唑一个负荷剂量400 mg后给予200 mg 每天1次共4天当伊曲康唑第5天2小时后给予氟班色林与单独氟班色林 50 mg暴露比较增加氟班色林50 mg单剂量暴露(AUC0-inf)2.6-倍和Cmax 1.7-倍。200 mg伊曲康唑不最大抑制CYP3A4 酶[见药物相互作用(7)]。
中度CYP3A4抑制剂(柚汁)
在一项26例健康女性受试者研究，柚汁(240 mL)增加氟班色林100 mg单剂量暴露(AUC0-inf) 与单独氟班色林100 mg比较至1.4-倍和Cmax 1.1-倍[见警告和注意事项(5.3)，不良反应(6.1)和药物相互作用(7)]。
在一项17例口服避孕使用者和91非-使用者在1期研究的荟萃分析，口服避孕药使用者与非使用者比较有一个1.4-倍较高氟班色林AUC和1.3-倍较高Cmax[见不良反应(6.1)和药物相互作用(7)]。
强CYP2D6抑制剂(帕罗西汀[Paroxetine])
帕罗西汀是一种强CYP2D6抑制剂。在一项19例健康男性和女性受试者研究，当氟班色林50 mg每天2次是与帕罗西汀给予当与单独氟班色林比较时氟班色林暴露减低约4%。帕罗西汀是给予在20 mg每天1次共3天接着40 mg每天1次共7 天。
减低氟班色林暴露药物
强CYP3A4诱导剂(利福平)
在一项24例健康女性受试者研究，给予100 mg 氟班色林前给予利福平600 mg每天1次共7天 显著地减低暴露95%[见药物相互作用(7)]。
中度CYP3A4诱导剂(依曲韦林[Etravirine])
稳态依曲韦林，一种中度CYP3A4诱导剂，减低氟班色林暴露约21%[见药物相互作用(7)]。

氟班色林对其它药物的影响
表5展示氟班色林对其他药物药代动力学的影响作为单独给予其它药物相对变化(受试/参比)。
地高辛和P-糖蛋白底物
一项单中心，开放，随机化，两-因素交叉研究在24例健康男性和妇女评价氟班色林对地高辛药代动力学的影响。氟班色林100 mg被给予每天1次跨越5天接着单剂量0.5 mg地高辛，一个P-gp底物。与单独地高辛比较氟班色林增加地高辛AUC0-inf至2.0-倍和Cmax至1.5-倍[见药物相互作用(7)]。
被CYP3A4代谢药物(辛伐他汀[Simvastatin])
一项开放，随机化，交叉研究在12例健康男性和妇女评价氟班色林50 mg每天2次共4天对辛伐他汀40 mg每天1次药代动力学的影响。氟班色林增加辛伐他汀，CYP3A4的底物的AUC0-inf，1.3-倍和Cmax至1.2-倍。氟班色林与辛伐他汀共同给药增加辛伐他汀酸AUC0-inf至1.5-倍和Cmax至1.4-倍。
口服避孕药
一项研究在24例健康妇女评价 evaluated the effect of 100 mg氟班色林每天1次共2周对单剂量炔雌醇(EE) 30 µg/左炔诺孕酮(LNG) 150 µg 药代动力学的影响。氟班色林增加EE AUC0-inf 至1.09-倍和EE Cmax至1.1-倍。氟班色林减低LNG AUC0-inf至1.06-倍和不改变LNG Cmax.[见不良事件(6.1)，药物相互作用(7)]。
被CYP2B6代谢药物(安非他酮[Bupropion])
一项开放，随机化，两-阶段交叉研究在28例健康妇女评价氟班色林对安非他酮药代动力学的影响。氟班色林50 mg每天2次被给予共2天接着100 mg每天1次共13天。安非他酮150 mg每天2次被给予共8天在氟班色林治疗的第6天开始。氟班色林不改变安非他酮AUCt,ss(1.0-倍变化)和Cmax(1.0-倍变化)但羟基安非他酮AUCt,ss减低9%和Cmax减低11%。

12.5 药物基因组学
患者分别是CYP2D6，CYP2C9或CYP2C19慢代谢型者CYP2D6，CYP2C9或CYP2C19酶活性缺陷。快代谢型有正常功能CYP酶。.
CYP2C19慢代谢型者
一项研究在CYP2C19慢代谢型者与CYP2C19快代谢型比较氟班色林暴露用ADDYI和一种强CYP2C19抑制剂进行一个替代药物相互作用研究。在9例CYP2C19的慢代谢型者妇女，与8例CYP2C19的快代谢型中暴露比较氟班色林100 mg每天1次分别增加Cmax和AUC0-inf 1.5-倍(1.1-2.1)和1.3-倍(0.9-2.1)。氟班色林半衰期在CYP2C19的快代谢型中从11.1小时增加至在CYP2C19的慢代谢型者13.5小时[见不良反应(6.1)和特殊人群中使用(8.7)]。
高加索人和非洲人中CYP2C19慢代谢型者的频数是约2–5%和亚裔中约2–15%。
CYP2D6慢代谢型者
一项研究在CYP2D6慢代谢型者与CYP2D6快代谢型进行比较氟班色林暴露此外与帕罗西汀，一种强CYP2D6抑制剂的药物相互作用研究。在12例CYP2D6的慢代谢型者，与19例CYP2D6快代谢型者，中间代谢型者和超快代谢型者中暴露比较，氟班色林50 mg每天2次的稳态Cmax和AUC分别减低4%和增加18%。
CYP2C9慢代谢型者
一项在CYP2C9慢代谢型者与CYP2C9快代谢型者研究比较氟班色林暴露进行用ADDYI和一种强CYP2C9抑制剂替代药物相互作用研究。在8例CYP2C9的慢代谢型者妇女与8例CYP2C9的快代谢型者中暴露比较氟班色林100 mg每天1次的Cmax和AUC0-inf分别减低23%和18%。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在CD-1小鼠进行一项2-年致癌性研究与膳食给予氟班色林0，10，80，200和1000/1200 mg/kg/day。雌性小鼠给予氟班色林在剂量200和1200 mg/kg/day(根据AUC暴露是在推荐临床剂量临床暴露3和10倍)时观察到合并乳腺肿瘤(腺棘和腺瘤)统计显著增加。在雄性小鼠乳腺肿瘤未观察到增加。在用氟班色林1200 mg/kg/day处理的雌性小鼠也观察到组合肝细胞腺瘤/癌统计显著增加和对雄性小鼠肝细胞癌用氟班色林1000 mg/kg/day(暴露根据AUC是推荐临床剂量临床暴露8倍)。
在Wistar大鼠中进行一项2年致癌性研究与膳食给予0，10，30和100 mg/kg/day氟班色林(直至推荐临床剂量暴露5-8倍)肿瘤发生率无显著增加。
突变发生
在体外鼠伤寒沙门氏菌(Ames试验)和在中国仓鼠卵巢细胞对突变发生氟班色林是阴性。在培养人淋巴细胞对染色体畸变氟班色林是阳性但体内大鼠骨髓微核试验阴性和和DNA损伤大鼠肝脏中的Comet试验阴性.
生育力受损
在交配前雌性和雄性大鼠分别被给予氟班色林14和28天，评估对生育力影响潜能和早期生殖性能。氟班色林在剂量直至200 mg/kg/day(在推荐临床剂量人暴露~20倍)时略微增加动情周期事件但对生育力或早期胚胎发育无不良影响。
14 临床研究
14.1 在绝经前HSDD患者中试验
在三项24-周，随机化，双盲，安慰剂-对照试验(研究 1，2，和3)确定在绝经期前妇女中ADDYI 对HSDD治疗的疗效。这三项试验包括有获得性，普遍性HSDD绝经前妇女至少6个月时间。在这个临床试验中，获得性HSDD被定义为在以前没有性欲问题患者发生HSDD。普遍性HSDD被定义为HSDD是不限制于刺激，情况或伴侣的某些类型。患者用ADDYI 100 mg每天1次在睡前时被治疗(n = 1187)或安慰剂(n = 1188)。试验参加者的大多数是高加索人(88.6%)；其余是黑种人(9.6%)和亚裔(1.5%)。研究参加者的均数年龄为36岁(范围19至55岁)；在一夫一妻制中均数时间，异性发生关系为11年，而HSDD均数时间约为5年。对ADDYI和安慰剂组跨越这些三项试验完成率分别为69%和78%。
这些试验各有两个共主要疗效终点，一为满意性事件(SSEs)和另一为性欲：
每月SSEs数(即，性交，口交，手淫，或被伴侣生殖器刺激至24周从基线变化。SSEs是根据患者对以下问题的反应：“您是否有一次性事件?”和“您对性满意吗?” 研究 1和2与研究3 有不同性欲终点：
o 在研究 1和2中，性欲共主要终点是从基线变化至24周计算每月性欲评分和是根据患者对问题的反应：“表示您性欲最强水平。” 每天，患者定级其性欲水平从0(无欲望)至3(强欲望)和在在一份电子日记这纪录其反应(eDiary)。这些反应在一个跨越 28-天时间阶段总结产生计算的每月性欲评分，其范围从0 至84。
o 在研究3中，女性性功能指数(FSFI欲望)的欲望域是性欲共主要终点。FSFI的欲望域有两个问题。第一个问题问患者“在过去四周，你多久感觉性欲或兴趣?”，反应的范围从1(几乎从不或不)只5(几乎总是或总是)。第二个问题问患者“在过去四周，您如何评价您的性欲或兴趣水平（度）?”，有反应范围The FSFI欲望域 评分 范围从1.2至6。

在研究1和2中女性性功能指数(FSFI欲望)的欲望域也被用作为次要终点。
三项试验有一个次要终点测量与性欲相关烦恼(苦恼的一个组分)利用女性性苦恼量表修订版(FSDS-R)的问题13。这个问题问“您多久感觉：被低性欲烦恼 ?”患者在7天回忆期间评估她们的性苦恼和被纪录在一个刻度0(永不)至4(总是)。
在表6中总结了来自研究 1，2，和3的疗效结果。在所有三项试验中，在24周时在每月SSEs从基线变化中ADDYI结果与安慰剂比较 在统计显著地改进。在研究1和2，ADDYI和安慰剂间对e日记性欲终点没有统计显著地差别(基线至24周变化)。相反，在研究3中用ADDYI 与安慰剂比较从基线变化至24周在性欲(利用FSFI欲望域)有统计显著改善。跨越所有三项试验FSFI欲望域发现与利用FSDS-R问题13评估的次要终点评估苦恼发现一致。

进行开拓性分析评估治疗效应是否依赖于基线SSEs数，FSFI欲望评分，和FSDS-R问题13苦恼评分变化。确定这些亚组中无令人注目差别。 
进行支持性分析以帮助解释观察到治疗效应的临床意义。这些分析对每个疗效终点通过对有全面改善印象患者(PGI-I)锚入从基线至治疗结束确定反应者。第一个分析考虑反应者是报告是“很大改善[much improved]”或“非常很大改善[very much improved].”的那些反应者。在这些分析中，用ADDYI反应者百分率和用安慰剂反应者的百分率的绝对差别，跨越三项试验对SSEs是8-9%(对ADDYI是29-39%；对安慰剂是21-31%)，对FSFI欲望域10-13%(对ADDYI为43-48%；对安慰剂是31-38%)，和 对FSDS-R问题13是7-13%(对ADDYI是21-34%；对安慰剂是14-25%)。第二个分析考虑是报告是至少最低限度改善[at least minimally improved]的那些反应者。跨越三项试验用ADDYI反应者百分率和the percentage of 用安慰剂反应者的百分率绝对差别对SSEs是10-15%(对ADDYI是44-48%；对安慰剂33-36%)，对FSFI欲望域是12-13%( 对ADDYI是43-51%；对安慰剂31-39%)，和对FSDS-R问题13是9-12%(对ADDYI是50-60%；对安慰剂41-48%)。
14.2 对驾驶的影响
在一项随机化，安慰剂-对照，4-因素交叉研究在83例健康绝经前女性受试者，在睡前时单次和多次剂量ADDYI 100 mg 每天1次后或在睡前时单剂量ADDYI 200 mg (最大推荐剂量2倍)当评估9小时检测对驾驶性能本身或对驾驶性能很重要的精神运动性能的测量无不良影响[见警告和注意事项(5.4)].
16 如何供应/贮存和处置
可得到ADDYI是100 mg椭圆，粉色，膜包衣片在一侧凹陷有“f100”和另一侧空白。可得到30片瓶.(NDC 58604-214-30)
贮存
贮存在25°C(77°F)；外出允许至15°-30°C(59°-86°F)[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
低血压和昏厥
告知患者ADDYI可能致严重低血压和昏厥，尤其是与酒精或与中度或强CYP3A4抑制剂。告知患者禁忌酒精使用和中度或强CYP3A4抑制剂。与患者商讨关于放弃酒精的重要性和开始一个新处方药或非处方药或使用含CYP3A4抑制剂其他产品前询问药物相互作用(如，柚汁或圣约翰草)。忠告经历预晕厥或头重脚轻患者卧下和寻求帮助如症状持续[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1，5.3)]。
只能通过一个受限制程序得到ADDYI被称为ADDYI REMS程序。患者可能只能从被认证的参加程序的药房得到ADDYI。因此，为如何得到ADDYI提供患者电话号和网址资料。
CNS抑郁
忠告患者ADDYI可能致CNS抑郁，例如嗜睡和镇静，而用其它CNS 抑制剂和用某项药物相互作用增加风险(如，催眠药，苯二氮卓类，阿片类药物)。清醒小时期间服用ADDYI风险也增加。忠告患者避免从事需要完全警戒活动(如，操作机械或驾驶)直至ADDYI给予后至少6小时和直至他们知道ADDYI如何影响他们[见警告和注意事项(5.4)]。
哺乳母亲
忠告患者如她们正在服用ADDYI不要哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]
睡前给药
忠告患者在睡前时只服用一片和在白天任何时间不要服用ADDYI[见剂量和给药方法(2)]。