卡利拉嗪(Vraylar，cariprazine)FDA官方说明书

批准日期：2015年9月17日；公司：Allergan和Gedeon Richter plc
美国FDA批准新药治疗精神分裂和双相躁郁症
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/204370lbl.pdf
FDA的药品评价和研究中心精神药物产品部主任Mitchell Mathis，M.D.说：“精神分裂和双相躁郁症可能致残和可能大大地感染日常活动，”“重要的是可得到各种各样治疗选择给予有精神疾病患者所以治疗计划可以被调整以符合个体患者的需要。”
这些重点不包括安全和有效使用VRAYLAR所需所有资料。请参阅VRAYLAR完整处方资料。
VRAYLAR™(卡比米嗪[cariprazine])胶囊，为口服使用
美国初次批准：XXXX 

适应症和用途
VRAYLAR是一种非典型抗精神病药物适用为：
⑴精神分裂症的治疗(1)
⑵ 双相Ⅰ型障碍相关躁狂或混合发作的急性治疗。 (1)
剂量和给药方法
⑴给予VRAYLAR 1天1次有或无食物(2)

⑵ 每天剂量6 mg以上不提供显著获益但剂量相关不良反应的风险增加
剂型和规格
胶囊：1.5 mg，3 mg，4.5 mg，和6 mg(3)
禁忌证
对VRAYLAR已知超敏性(4)
警告和注意事项
⑴心血管不良反应在老年患者有痴呆-相关精神病：心血管不良反应的发生率增加(如，卒中，短暂性脑缺血发作)(5.2)
⑵ 抗精神病药物恶性症候群：处理用立即终止和密切监视(5.3)
⑶ 迟发性运动障碍：如适当终止(5.4)
⑷ 晚发生不良反应：因为VRAYLAR的长半衰期，开始VRAYLAR后监视不良反应和患者反应共几周和随每次剂量变化(5.5)
⑸ 代谢变化：监视高血糖/糖尿病，血脂异常和体重增量(5.6)
⑹ 体位性低血压：监视心率和血压和警告有已知心血管或心血管病患者，和脱水或晕厥风险(5.8)
不良反应
最常见不良反应(发生率 ≥ 5%和至少安慰剂率两倍)是(6.1)：
⑴ 精神分裂症：锥体外系症状和静坐不能
⑵双极性情感障碍：锥体外系症状，静坐不能，消化不良，呕吐，嗜睡，和躁动。
报告怀疑不良反应，联系Actavis电话1800-272-5525或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
⑴ 强CYP3A4抑制剂：减低VRAYLAR剂量一半(2.4，7.1)
⑵CYP3A4诱导剂：建议不与 VRAYLAR使用(2.4，7.1)
特殊人群中使用
妊娠：有第三个三个月暴露新生儿中可能致椎体外系和/或戒断症状 (8.1)
完整处方资料

1. 适应症和用途
VRAYLAR™是适用为：
● 精神分裂症的治疗[见临床研究(14.1)]
● 伴随I型双相障碍躁狂或混合发作的急性治疗[见临床研究(14.2)].
2. 剂量和给药方法
2.1 一般给药资料
VRAYLAR是口服给予1天1次和可有或无食物服用。
因为卡比米嗪及其活性代谢物的长半衰期，剂量变化将不完全反映在血浆共几周。开始VRAYLAR后和每次剂量变化后处方者应监视患者不良反应和治疗反应共几周[见警告和注意事项(5.5)和临床药理学(12.3)]。
最大推荐剂量是6 mg每天。在短期对照试验，每天6 mg以上剂量不提供增加有效性足以权衡剂量相关不良反应[见不良反应(6.1)，临床研究(14)]。
2.2 精神分裂症
推荐剂量范围是1.5 mg至6 mg每天1次。VRAYLAR的开始剂量是1.5 mg。第2天剂量可被增加至3 mg。取决于临床反应和耐受性，可以1.5 mg或3 mg增量进一步剂量调整。
2.3 伴随I型双相障碍躁狂或混合发作
推荐剂量范围是3 mg至6 mg每天1次。VRAYLAR的开始剂量是1.5 mg和在第天应被增加至3 mg。取决于临床反应和耐受性，可以1.5 mg或3 mg增量进一步剂量调整。
2.4 对CYP3A4抑制剂和诱导剂剂量调整
CYP3A4是负责卡比米嗪的主要活性代谢物的形成和消除。
对患者开始一种强CYP3A4抑制剂当用稳定剂量VRAYLAR时的剂量推荐：如开始一种强CYP3A4抑制剂时，减低VRAYLAR的当前剂量一半。对服用4.5 mg每天患者，剂量应被减低至1.5 mg或3 mg每天。对服用1.5 mg每天患者，给药方案应被调整至每隔天。当CYP3A4抑制剂被撤去，可能需要增加VRAYLAR剂量[见药物相互作用(7.1)]。
剂量推荐对患者开始VRAYLAR治疗当早已用一种强CYP3A4抑制剂:患者在第1天和在第3天应被给予1.5 mg的VRAYLAR与在第2天无剂量给予。从第4天起，剂量应被给予1.5 mg每天，然后增加至最大剂量3 mg每天。当CYP3A4抑制剂被撤去，VRAYLAR剂量可能需增加[见药物相互作用(7.1)]。
对同时服用VRAYLAR与CYP3A4诱导剂患者：
未曾评价VRAYLAR和一种CYP3A4诱导剂的同时使用和不建议因为不清楚对活性药物和代谢物净效应[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.5)，药物相互作用(7.1)，临床药理学(12.3)]。
2.5 治疗终止
VRAYLAR的终止后，活性药物和代谢物的血浆浓度可能不立即下降反映在患者的临床症状；在~1周卡比米嗪及其活性代谢物的血浆浓度将下降50%[见临床药理学(12.3)]。没有系统地收集数据特别地对付患者从VRAYLAR转用其它抗精神病药物或有关同时给予其它抗精神药物。
3. 剂型和规格
可得到四种强度的VRAYLAR(卡比米嗪)胶囊。
● 1.5 mg胶囊：白色帽和体印有 “FL 1.5”
● 3 mg胶囊：绿至蓝-绿色帽和白色体印有 “FL 3”
● 4.5 mg胶囊：绿至蓝-绿色帽和体印有 “FL 4.5”
● 6 mg胶囊：紫色帽和白色体印有 “FL 6”
4. 禁忌证
对卡比米嗪超敏性反应病史患者中禁忌VRAYLAR。反应有范围从皮疹，瘙痒，荨麻疹，和事件提示血管水肿(如，舌肿胀，唇肿胀，面水肿，咽喉水肿，和肿胀面)。
5. 警告和注意事项
5.1 在有痴呆-相关精神病老年患者中增加死亡率
在有痴呆-相关精神病老年患者中抗精神病药物增加所有-原因死亡的风险。17例痴呆-相关精神病安慰剂-对照试验的分析(10周的模态持续时间和大多患者服用非典型性抗精神病药物) 揭示在药物-治疗患者死亡的风险为安慰剂-治疗患者的1.6至1.7倍间。跨越典型10-周对照试验过程，药物-治疗患者中死亡率约为4.5%，与之比较安慰剂-治疗患者率约2.6%。
但是死亡的原因是变异的，大多数死亡表现是性质或心血管(如，心衰，突然死亡)或感染(如，肺炎)。VRAYLAR没有被批准为有痴呆-相关精神病患者的治疗[见黑框警告，警告和注意事项]
5.2 在有痴呆-相关精神病老年患者心血管不良反应，包括卒中
在安慰剂-对照试验在有痴呆老年受试者，患者随机化至利培酮[risperidone]，阿立哌唑[aripiprazole]，和奥氮平[olanzapine]有一个卒中和短暂性脑缺血发作，包括致命性卒中的较高发生率。VRAYLAR没有被批准为有痴呆-相关精神病患者的治疗[见黑框警告，警告和注意事项(5.1)]。
5.3 抗精神病药物恶性症候群(NMS)
抗精神病药物恶性症候群(NMS)，一个潜在的致命症状复合，曽被报道伴随给予抗精神病药物。NMS的临床表现是高热，肌强直，谵妄，和自律神经失调。另外征象可能包括肌酸磷酸激酶升高，肌红蛋白尿(横纹肌溶解症)，和急性肾衰。
如怀疑NMS，立即终止VRAYLAR和提供强烈对症治疗和监视。
5.4 迟发性运动障碍
在用抗精神病药物治疗患者，包括VRAYLAR可能发生潜在地不可逆，不自觉的，运动障碍活动组成的迟发性运动障。老年，特别地老年妇女中风险似乎最高，但不可能预测那个患者是可能发生这个综合征。不知道是否不同抗精神病药品致迟发性运动障碍潜能不同。
。这个综合征可能发生在相对地简短治疗阶段后发生，甚至在低剂量。它也可能在治疗终止后发生。
对迟发性运动障碍没有已知的治疗，但是，如抗精神病治疗被终止，综合征可能部分地或完全地减免。但是，抗精神病治疗本身，可能抑制(或部分地抑制)综合征的体征和症状，可能掩盖基本过程。不知道对症性抑制对迟发性运动障碍长期过程的影响。
给予这些考虑，VRAYLAR应以最大可能减低迟发性运动障碍的风险方式被处方。慢性抗精神病治疗一般地应保留为患者：1) 患一种慢性疾病已知对抗精神病药物反应；和2) 不能或不适当得到另一种，有效，但潜在地较低危害的治疗。在患者的确需要慢性治疗，寻求使用最低剂量和最短的治疗的时间产生一个满意的临床反应。对继续治疗需要定期地再评估。
如患者用VRAYLAR出現迟发性运动障碍体征和症状，应考虑终止药物。但是，有些患者可能需要用VRAYLAR治疗尽管存在综合征。
5.5 晚发生不良反应
VRAYLAR治疗开始后几周可能首次出现不良事件，或许因为卡比米嗪及其主要代谢物的血浆水平随时间积蓄。作为结果，在短期试验不良反应的发生率可能不反映长期暴露后率[见剂量和给药方法(2.1)，不良反应(6.1)，临床药理学(12.3)]。
监视不良反应，包括EPS或静坐不能，和患者已开始VRAYLAR后几周和每次增加剂量后。考虑减低剂量或终止药物。
5.6 代谢变化
非典型性抗精神病药物，包括VRAYLAR，有致代谢变化，包括高血糖，糖尿病，血脂异常，和体重增量。但是迄今在这类中所有药物曽被显示产生有些代谢变化，各药有它自身特异性风险图形。
高血糖和糖尿病
用非典型抗精神病药物治疗患者中曽报道高血糖，在有些病例極度和伴隨酮症酸中毒或高渗性昏迷或死亡。抗精神病药物前或开后立即评估空腹血糖，和长期治疗期间定时监视。
精神分裂症
在有精神分裂症成年患者6-周，安慰剂-对照试验，空腹血糖从正常(<100 mg/dL)转移至高(≥126 mg/dL)和边缘(≥100和<126 mg/dL)至高患者比例用VRAYLAR和安慰剂治疗患者是相似。在长期，开放精神分裂症研究，有正常血红蛋白A1c基线值患者4%发生升高水平( ≥6.5%)。
双极性情感障碍
在有双极性情感疾病成年患者3-周，安慰剂-对照试验，空腹血糖从正常(<100 mg/dL)转移至高(≥126 mg/dL)和边缘(≥100和<126 mg/dL)转移至高患者的比例用VRAYLAR和安慰剂治疗患者中相似。在长期，开放躁郁症研究，有正常血红蛋白A1c基线值患者4%发生升高的水平(≥6.5%)。
血脂异常
非典型抗精神病药物致脂质不良变化。开始抗精神病药物前或后立即得到一个基线空腹脂质图形和治疗期间定期监视。
精神分裂症
在有精神分裂症成年患者6-周，安慰剂-对照试验，在用VRAYLAR和安慰剂治疗患者中有空腹总胆固醇，LDL，HDL和甘油三酯转移患者的比例相似。
双极性情感障碍
在有双极性情感障碍成年患者3-周，安慰剂-对照试验，在用VRAYLAR和安慰剂治疗患者中有空腹总胆固醇，LDL，HDL和甘油三酯转移患者的比例相似。
体重增量
非典型抗精神病药物，包括VRAYLAR的使用曽观察到体重增量. 在基线和其后频繁地监视体重。表1和2显示在6-周精神分裂症和3-周双相性情感障碍试验从基线至终点体重发生的变化。

在在精神分裂症长期，无对照试验用VRAYLAR，在12，24，和48周体重从基线均数变化分别为1.2 kg，1.7 kg，和2.5 kg。
5.7 白细胞减少，粒细胞减少，和粒细胞缺乏症
用抗精神病药物，包括VRAYLAR治疗期间曾报道白细胞减少和粒细胞减少。用在这类其它药物曾报道粒细胞缺乏症(包括致死性病例)。
对白细胞减少和粒细胞减少包括预先存在低白细胞计数(WBC)或粒细胞绝对计数(ANC)和药物诱导白细胞减少或粒细胞减少病史风险因子可能性。在有预先存在低WBC或ANC或药物诱导白细胞减少或粒细胞减少病史患者，治疗的头几个月期间频繁地进行一个完全学细胞计数(CBC)。在这类患者中，在缺乏其它致病因子中WBC临床显著下降的首次征象时考虑终止VRAYLAR。
监视有临床显著粒细胞减少患者发热或感染的其它症状或体征和及时治疗如这类症状或体征发生。在有粒细胞绝对计数< 1000/mm3患者终止VRAYLAR和跟踪他们的WBC直至恢复。.
5.8 体位性低血压和晕厥
非典型抗精神病药物致体位性低血压和晕厥。一般说来，初始剂量滴定调整期间和当增加剂量时风险最大。VRAYLAR试验中症状性体位性低血压不频繁和VRAYLAR不比安慰剂更频繁。未观察到晕厥。
容易低血压患者(如，老年患者，有脱水患者，低血容量，和同时用抗高血压药物治疗)，有移植心血管病患者(心肌梗死。缺血性心脏病，心衰，或传导异常)，和有脑心血管病患者应被监视体位性低血压生命征象。未曾在心肌梗死或不稳定心血管病最近病史患者中评价VRAYLAR。在上市前临床试验排除这类患者。
5.9 癫痫发作
像其它抗精神病药物，VRAYLAR可能致癫痫发作。有癫痫发作病史或有较低癫痫阈值情况患者风险最大。在老年患者中癫痫阈值较低情况可能更普遍。
5.10 对认知和运动受损潜能
VRAYLAR，像其它抗精神病药物，有损害判断力，思维或运动技能的潜能。
在6-周精神分裂症试验，VRAYLAR-治疗患者报道嗜睡7%(睡眠过多，镇静，和嗜睡)与之比较安慰剂-治疗患者6%。在3-周双相性情感障碍试验，VRAYLAR-治疗患者报道嗜睡8%与之比较安慰剂-治疗患者4%。
患者应被告诫关于操作危险性机械，包括汽车，直至他们合理地确认用VRAYLAR治疗没有不良地影响他们。
5.11 体温失调
非典型抗精神病药物可能破坏身体减低核心体温的能力。剧烈运动，暴露至极热，脱水，和抗胆碱能药物可能对升高核心体温有贡献；经历这些情况患者谨慎使用VRAYLAR。
5.12 吞咽困难
伴随抗精神病药物使用食管运动功能障碍和吸入。用VRAYLAR曾报道吞咽困难。处于对吸入风险患者应慎用VRAYLAR和其它抗精神病药物。
6. 不良反应
在说明书其他节更详细讨论以下不良反应：
●在有痴呆-相关精神病老年患者中增加死亡率[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]
●在有痴呆-相关精神病患者中心血管不良反应，包括卒中[见警告和注意事项(5.2)]
●抗精神病药物恶性症候群[见警告和注意事项(5.3)]
●迟发性运动障碍[见警告和注意事项(5.4)]
●晚发生不良反应[见警告和注意事项(5.5)]
●代谢变化[见警告和注意事项(5.6)]
●白细胞减少，粒细胞减少，和粒细胞缺乏症[见警告和注意事项(5.7)]
●体位性低血压和晕厥[见警告和注意事项(5.8)]
●癫痫发作[见警告和注意事项(5.9)]
●对认知和运动受损潜能[见警告和注意事项(5.10)]
●体温失调[见警告和注意事项(5.11)]
●吞咽困难[见警告和注意事项(5.12)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面资料衍生自对VRAYLAR临床试验数据库，consisting of 1733例有精神分裂症患者(年龄18至65)和1025例有躁狂或混合发作伴随I型双相障碍患者(年龄18至65)宝路至一或更多剂有总体经历566.5患者-年。这些患者中，1317例参加安慰剂-对照，6-周精神分裂症试验用剂量范围从1.5 mg至12 mg/day和623例参加安慰剂-对照，3-周双相性情感障碍试验用剂量范围从3 mg至12 mg/day。总共364例VRAYLAR-治疗患者有至少24周暴露和239例VRAYLAR-治疗患者有至少48周暴露。
有精神分裂症患者
以下发现是根据四项安慰剂-对照，6-周精神分裂症试验用VRAYLAR剂量范围从1.5至12 mg 每天1次。
不良反应伴随终止治疗：在VRAYLAR-治疗患者没有单个不良反应导致终止发生率≥ 2%和至少安慰剂率两倍。
常见不良反应(≥ 5%和安慰剂率至少两倍)：锥体外系症状和静坐不能。
表3中显示任何剂量不良反应有一个发生率 ≥ 2%和大于安慰剂。

有双极性情感障碍  
以下发现是根据三项安慰剂-对照，3-周双相性情感障碍试验用VRAYLAR剂量范围从3至12 mg每天1次。
不良反应伴随终止治疗：唯有不良反应导致终止在VRAYLAR-治疗患者发生率≥ 2%和至少安慰剂率两倍是静坐不能(2%)。总体而言，在这些试验接受VRAYLAR患者12%由于一种不良反应终止治疗，与之比较安慰剂-治疗患者有7%。
常见不良反应(≥ 5%和安慰剂率至少两倍)：锥体外系症状，静坐不能，消化不良，呕吐，嗜睡，和躁动。
表4中显示在任何剂量有一个发生率≥ 2%和大于安慰剂的不良反应。

肌张力障碍
肌张力障碍的症状，延长肌肉群异常收缩，治疗的头几天期间可能发生在怀疑个体。肌张力障碍症状包括：颈肌肉痉挛，有时进展至喉头紧闭，吞咽困难，呼吸困难，和/或舌的突出。但是这些症状可能发生在低剂量，它们发生更频繁和有更大严重程度有高效力和第一代抗精神病药物的较高剂量。观察到在男性和较年轻年龄组急性肌张力障碍风险升高。
锥体外系症状(EPS)和静坐不能
在精神分裂症和双相性情感障碍试验，利用Simpson Angus量表(SAS)对治疗-出现EPS(帕金森病)(在基线时SAS总评分≤ 3和基线后> 3 )和Barnes静坐不能量表(BARS)对治疗-出现静坐不能(在基线时BARS总评分 ≤ 2和基线后> 2)客观地收集数据。
在6-周精神分裂症试验，报道与锥体外系症状(EPS)相关事件的发生率，对VRAYLAR-治疗患者除外静坐不能和躁动为17%相比对安慰剂-治疗患者8%。这些事件导致VRAYLAR-治疗患者终止0.3%相比安慰剂-治疗患者0.2%。静坐不能的发生率对VRAYLAR-治疗患者为11% 相比对安慰剂-治疗患者4%。这些事件导致VRAYLAR-治疗患者终止0.5%相比安慰剂-治疗患者为0.2%。表5显示EPS的发生率。

在3-周双相性情感障碍试验，报道与锥体外系症状(EPS)相关事件的发生率，除外静坐不能和躁动，对VRAYLAR-治疗患者为28%相比对安慰剂-治疗患者12%。这些事件导致在VRAYLAR-治疗患者1%终止相比安慰剂-治疗患者为0.2%。对VRAYLAR-治疗患者静坐不能发生率为20%相比对安慰剂-治疗患者为5%。这些事件导致VRAYLAR-治疗患者2%终止相比安慰剂-治疗患者为0%。表6提供EPS的发生率。

白内障

在长期无对照精神分裂症(48-周)和双极性情感障碍(16-周)试验，白内障的发生率分别为0.1%和0.2%。在非临床研究中观察到白内障的发生[见非临床毒理学(13.2)]。在这个时候不能除外透镜变化或白内障的可能性。
生命体征变化
VRAYLAR-治疗患者和安慰剂-治疗患者间至终点卧位血压参数在均数从基线变化没有临床意义差别除了VRAYLAR-治疗精神分裂症患者在 9 -12 mg/day仰卧舒张压增加。
表7和8显示来自6-周精神分裂症和3-周双相性情感障碍试验合并数据。

实验室测试中变化
在6-周精神分裂症试验，有转氨酶升高正常参比范围上限≥3倍患者的比例对VRAYLAR-治疗患者范围1%和2%间，随剂量增加，和对安慰剂-治疗患者为1%。在3-周双相性情感障碍试验，有转氨酶升高正常参比范围≥3倍患者的比例，对VRAYLAR-治疗患者范围2%和4%间取决于给予的剂量组和对安慰剂-治疗患者为2%。
6周精神分裂症试验对VRAYLAR-治疗患者范围4%和6%间，随剂量增加，和对安慰剂-治疗患者为4%。在3-周双相性情感障碍试验有CPK升高大于1000 U/L患者的比例在卡比米嗪和安慰剂-治疗患者是约4%。
VRAYLAR的上市前评价期间观察到的其他不良反应
下面列出2758例VRAYLAR-治疗患者的数据库内用VRAYLAR治疗患者在剂量≥ 1.5 mg 1天1次报告的不良反应。被列出反应是那些可能是有临床重要性，以及反应是对药理学或其他根据合理药物相关。在 VRAYLAR说明书其他处未被包括出现的反应。
反应被进一步按器官类别和按照频度降序列出，按照以下定义：那些发生至少1/100患者(频繁)[在这个列表只有来自安慰剂-对照研究表结果没有列出]; 那些发生1/100至1/1000患者(不经常);和那些发生少于1/1000患者(罕见)。
胃肠道疾病：不经常：胃食管反流病，胃炎
肝胆疾病：罕见：肝炎
代谢和营养障碍：频繁：食欲减退; 不经常：低钠血症
肌肉骨骼和结缔组织疾病：罕见：横纹肌溶解症
神经系统疾病：罕见：缺血性卒中
精神疾病：不经常：自杀企图，自杀观念; 罕见：完成自杀
肾和泌尿疾病：不经常：尿频
皮肤和皮下组织疾病：不经常：多汗症
7. 药物相互作用
7.1 与VRAYLAR有临床上重要相互作用药物

7.2 与VRAYLAR无临床上重要相互作用药物
根据体外研究，VRAYLAR与CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E，和CYP3A4,或OATP1B1，OATP1B3，BCRP，OCT2，OAT1和OAT3的底物可能不知临床重要药代动力学药物相互作用[见临床药理学(12.3)].
8. 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠暴露注册
有一个妊娠暴露注册监视妇女妊娠期间暴露至VRAYLAR妊娠结局。为更多资料，联系美国国家对非典型抗精神病药物妊娠注册电话1-866-961-2388或访问http://womensmentalhealth.org/clinical-and-researchprograms/妊娠registry/.
风险总结
在妊娠的第三个三个月期间被暴露至抗精神病药物的新生儿是处于分娩后椎体外系和/或戒断症状。在妊娠妇女中使用VRAYLAR没有可得到的数据告知对出生缺陷或流产任何药物-相关风险。根据动物数据VRAYLAR可能致胎儿危害。大鼠器官形成期时给予卡比米嗪在药物暴露低于在最大推荐人剂量(MRHD)6 mg/day人暴露致畸形，下肢幼畜生存，和发育延迟。但是，在兔中在剂量至MRHD 6 mg/day的4.6倍卡比米嗪没有致畸性[见数据]。不知道对适用人群中主要出生缺陷和流产的估计背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和在临床上公认妊娠的估计背景风险分别是2-4%和15-20%。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
临床考虑
胎儿/新生儿不良反应
新生儿母亲在妊娠第三个三个月期间暴露于抗精神病药物曽报道锥体外系和/或戒断症状，包括激动，张力亢进，肌张力低下，震颤，嗜睡，呼吸窘迫和喂养障碍。这些症状严重程度变化。有些新生儿在几小时内或几天内每天特异性治疗恢复；其他需要延长住院。监视新生儿锥体外系和/或戒断症状和适当地处理症状。
数据
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期时给予卡比米嗪在口服剂量0.5，2.5，和7.5 mg/kg/day根据总卡比米嗪的AUC(即卡比米嗪，DCAR，和DDCAR之和)它是最大推荐人剂量(MRHD)6 mg/day的0.2至3.5倍致胎儿发育毒性在所有剂量包括减低体重，减低雄性肛门与生殖器距离和弯曲肢骨，肩胛骨和肱骨的畸形。这些效应发生在缺乏或存在母体毒性。母体毒性，观察到作为体重和食物耗量减低，发生在根据总卡比米嗪的AUC剂量MRHD 6 mg/kg/day的1.2和3.5-倍。在这些剂量，卡比米嗪致胎儿畸形(局部化胎儿胸胎儿胸水舯)，内脏变异(未发育/不发达肾乳头和/或尿道扩张)，和骨骼发育变异(弯曲的肋骨，未骨化胸骨)。卡比米嗪对胎儿生存无影响。
妊娠大鼠妊娠和哺乳期间给予卡比米嗪在口服剂量of 0.1，0.3，和1 mg/kg/day根据总卡比米嗪AUC是MRHD 6 mg/day的0.03至0.4倍根据总卡比米嗪AUC嗪在剂量MRHD 6 mg/day的0.4倍在缺乏母体毒性致第一代幼畜产后生存率，出生体重，和断奶后体重减低。第一代幼畜还有苍白，冷体和发育延迟(肾乳头不发生或欠发育和在雄性这降低听觉惊吓反应)。第一代幼畜生殖性能未受影响；但是，第二代幼畜有临床征象和较低体重相似于这些第一代幼畜。
妊娠兔在器官形成期时给予卡比米嗪在口服剂量0.1，1，和5 mg/kg/day，根据总卡比米嗪AUC是MRHD 6 mg/day的0.02至4.6倍不是致畸胎性。根据总卡比米嗪AUC，MRHD 6 mg/day母畜体重和食耗量减低减低4.6 倍; 但是，未观察到对妊娠参数或生殖器官不良影响。
8.2 哺乳
风险总结
未曾进行哺乳研究评估在人乳汁中卡比米嗪的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生产的影响。在大鼠乳汁中存在卡比米嗪。哺乳喂养的发育和健康益处应与母亲对VRAYLAR临床需求和来自VRAYLAR或来自母体所有情况对哺乳喂养婴儿任何潜在不良影响一并考虑。
8.4 儿童使用
未曾确定在儿童患者安全性和有效性。未曾进行VRAYLAR的儿童研究。妊娠的第三个三个月时暴露至抗精神病药物，分娩后新生儿是处在对锥体外系和/或戒断症状风险[见特殊人群中使用(8.1)]。
8.5 老年人使用
在VRAYLAR精神分裂症和双极性情感障碍治疗临床试验没有包括足够的年龄65和以上患者数以确定他们的反应是否与较年轻患者不同。一般说来，对一位老年患者剂量选择应谨慎，通常在给药范围低端开始，反映减低肝，肾，或心功能，和同时疾病或其它药物治疗更高频数。
老年有痴呆-相关精神病患者用VRAYLAR治疗与安慰剂比较是处在死亡风险增加。VRAYLAR没有被批准为有痴呆-相关精神病患者的治疗[见黑框警告和警告和注意事项(5.1，5.2)]。
8.6 肝受损
在有轻度至中度肝受损患者(Child-Pugh评分5和9间)无需对VRAYLAR剂量调整[见临床药理学12.3)]。建议有严重肝受损患者(Child-Pugh评分10和15间)不使用VRAYLAR。在这个患者群中VRAYLAR未曾被评价。
8.7 肾受损
有轻度至中度(CrCL ≥ 30 mL/minute) 肾受损患者无需对VRAYLAR剂量调整[见临床药理学12.3)]。
建议有严重肾受损(CrCL < 30 mL/minute)患者不使用VRAYLAR。未曾在这个患者群评价VRAYLAR。 
8.8 吸烟
对吸烟患者无需对VRAYLAR剂量调整。 VRAYLAR不是对CYP1A2底物，预计吸烟对VRAYLAR的药代动力学没有影响。
8.9 其它特殊人群
无需根据患者的年龄，性别，或种族调整剂量。这些因子不影响VRAYLAR的药代动力学[见临床药理学12.3)]。
9. 药物滥用和依赖性
9.1 受控制物质
VRAYLAR不是受控制物质。
9.2 滥用
未曾在动物或人类对VRAYLAR的滥用潜能或诱发耐受性能力系统地研究。
9.3 依赖性
未曾在动物或人类对VRAYLAR的身体依赖性潜能系统地研究。
10. 药物过量
10.1 人类经验
在上市前临床试验涉及VRAYLAR在约5000例患者或健康受试者，被报道一例患者意外急性药物过量(48 mg/day)。这例患者经历姿势性昏厥和镇静。在相同天患者完全恢复。
10.2 药物过量的处理
对VRAYLAR没有已知的特异性抗毒药。在处理过量中，提供支持性疗法，包括严密医学监督和监视，和考虑多种药物涉及。在过量情况中，咨询合格的美国毒物控制中心(1-800-222-1222)为更新指导原则和咨询建议。
11. 一般描述
VRAYLAR的活性成分是盐酸卡比米嗪[cariprazine HCl]，一种非典型抗精神病药物。化学名为trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazine-1-yl]ethyl]cyclohexyl}-N’,N’-dimethylurea hydrochloride；其经验式为C21H33Cl3N4O和其分子量为463.9 g/mol。化学结构式为：

VRAYLAR胶囊是只意向口服给药。每个硬明胶胶囊含一种白色至淡白色盐酸卡比米嗪粉，它等同于1.5，3，4.5，或6 mg of 卡比米嗪碱。此外，胶囊包括以下无活性成分：明胶，硬脂酸镁，预明胶化淀粉，虫胶，和二氧化钛。Colorants包括black iron oxide(1.5，3,和6 mg)，FD&C Blue 1(3，4.5,和6 mg)，FD&C Red 3(6 mg)，FD&C Red 40(3和4.5 mg),或yellow iron oxide(3和4.5 mg).
12. 临床药理学
12.1 作用机制
不知道卡比米嗪在精神分裂症和I型双相障碍的作用机制。但是，卡比米嗪的疗效可能被通过一个部分激动剂活性在中枢多巴胺D2和五羟色胺5-HT1A受体和在五羟色胺5-HT2A受体拮抗剂活性的组合介导。卡比米嗪形成两个主要代谢物，去甲基卡比米嗪(DCAR)和二去甲基卡比米嗪(DDCAR)，在体外有受体结合图形与母体药物受体结合图形相似。
12.2 药效动力学
卡比米嗪作用在多巴胺D3和D2受体如同一个部分激动剂有高结合亲和力(Ki值分别0.085 nM，和0.49 nM(D2L)和0.69 nM(D2S))和在五羟色胺5-HT1A受体(Ki值2.6 nM)。卡比米嗪在5-HT2B和5-HT2A受体作用如同一个拮抗剂有高和中度结合亲和力(Ki值分别0.58 nM和18.8 nM)以及它结合至组胺H1受体(Ki值23.2 nM)。卡比米嗪对五羟色胺5HT2C和α1A-肾上腺素能受体(Ki值分别134 nM和155 nM)显示较低结合亲和力和对胆碱能毒蕈碱受体亲和力没有明显亲和力(IC50>1000 nM)。
对QTc间期影响
在剂量三倍最大推荐剂量，卡比米嗪不延长QTc间期至临床相关程度。
12.3 药代动力学
VRAYLAR活性被认为是通过卡比米嗪和其两个主要活性代谢物介导的，去甲基卡比米嗪(DCAR)和二去甲基卡比米嗪(DDCAR)，其是药理学上等同于卡比米嗪.
多剂量给予VRAYLAR后，均数卡比米嗪和DCAR浓度在周1至周2左右时达到稳态和均数DDCAR浓度似乎是在周4至周8左右接近稳态在一项12-周研究(图1)。根据到达稳态时间半衰期，从均数浓度-时间曲线估计，对卡比米嗪是 2至4 天，而对DDCAR约1至3周。跨越患者对主要活性代谢物DDCAR达到稳态时间是变异的，有些患者在12周治疗结束时没有实现稳态[见剂量和给药方法(2.1)，警告和注意事项(5.5)]。12-周治疗结束时DCAR和DDCAR的均数浓度分别约是卡比米嗪浓度的30%和400%。
VRAYLAR的终止后，卡比米嗪，DCAR，和DDCAR血浆浓度以多指数方式下降。末次剂量后1周DDCAR的均数血浆浓度减低约50%，和在大约1天均数卡比米嗪和DCAR浓度下降 50%。对卡比米嗪和DCAR在1周内血浆暴露下降约90%，和对DDCAR在约4周。单次剂量1 mg的卡比米嗪给药后，给药8周仍可检测到DDCAR。
跨越治疗剂量范围VRAYLAR的多次给药后，卡比米嗪，DCAR，和DDCAR的血浆暴露，接近正比例增加。

a 显示用卡比米嗪6 mg/day治疗期间谷浓度。SE：标准误; TOTAL CAR：卡比米嗪，DCAR和DDCAR浓度和；CAR：卡比米嗪
图1. 用卡比米嗪6 mg/daya治疗期间和后12周血浆浓度(均数 ± SE)-时间图形
吸收
单次剂量VRAYLAR给药后，血浆卡比米嗪峰浓度发生在约3-6小时。
单剂量1.5 mg VRAYLAR胶囊与一个高-脂肪餐给药不显著影响卡比米嗪或DCAR的Cmax和AUC。
分布
卡比米嗪及其主要 活性代谢物是高度地结合(91至97%)至血浆蛋白。
消除
代谢
卡比米嗪被CYP3A4广泛地代谢和，被CYP2D6至较低程度至DCAR和DDCAR。DCAR被被CYP3A4和CYP2D6进一步代谢至DDCAR。然后被CYP3A4DDCAR代谢至一个羟基化代谢物。
排泄
有精神分裂症患者给予12.5 mg/day卡比米嗪共27天后，在尿中发现约21%的每天剂量，有约1.2%的每天剂量在尿中以未变化的卡比米嗪被排泄。
在特殊人群中研究
肝受损
与健康受试者比较，单次剂量1 mg卡比米嗪或0.5 mg 卡比米嗪共14天后有或轻度或中度肝受损患者(Child-Pugh评分5和9间)对卡比米嗪有约25%较高暴露(Cmax和AUC)和对主要活性代谢物，DCAR和DDCAR约45%较低暴露[见特殊人群中使用(8.6)]。
肾受损
卡比米嗪及其主要活性代谢物在尿中很少排泄。药代动力学分析表明血浆清除率和肌酐清除率间无显著相互关系[见特殊人群中使用(8.7)]。
CYP2D6弱代谢者
CYP2D6弱代谢状态对卡比米嗪，DCAR，或DDCAR的药代动力学没有临床相关影响。
年龄，性别，种族
年龄，性别，或种族对卡比米嗪，DCAR，或DDCAR的药代动力学没有临床相关影响。
药物相互作用研究
体外研究
在体外卡比米嗪及其主要活性代谢物不诱导CYP1A2和CYP3A4酶和是CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6，和CYP3A4的弱抑制剂。在体外卡比米嗪也是CYP2C19，CYP2A6，和CYP2E1的弱抑制剂。
卡比米嗪及其主要活性代谢物不是P-糖蛋白(P-gp)，有机阴离子转运多肽1B1和1B3(OATP1B1和OATP1B3)，和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。
在体外卡比米嗪及其主要活性代谢物是转运蛋白OATP1B1，OATP1B3，BCRP，有机阳离子转运蛋白2(OCT2)，和有机阴离子转运蛋白1和3(OAT1和OAT3)差或非-抑制剂。主要活性代谢物也是转运蛋白P-g差或非-抑制剂虽然根据在体外在高剂量理论上GI浓度卡比米嗪或许是一个P-gp抑制剂。
CYP3A4抑制剂
酮康唑(400 mg/day)，一种强CYP3A4抑制剂，与VRAYLAR(0.5 mg/day)的共同给药分别增加卡比米嗪Cmax和AUC0-24h约3.5-倍和4-倍；增加DDCAR Cmax和AUC0-24h约1.5-倍;和减低DCAR Cmax和AUC0-24h约三分之一。未研究中度CYP3A4抑制剂的影响。
CYP3A4诱导剂
CYP3A4是负责卡比米嗪活性代谢物的形成和消除。未曾评价CYP3A4诱导剂对卡比米嗪及其主要活性代谢物血浆暴露的影响，和净影响不清楚。
CYP2D6抑制剂
根据在CYP2D6弱代谢者中的观察预计CYP2D6抑制剂不影响卡比米嗪，DCAR或DDCAR的 药代动力学。
13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
大鼠每天口服给予卡比米嗪共2年后和对Tg.rasH2小鼠共6个月在剂量直至根据总卡比米嗪的AUC，(即卡比米嗪，DCAR和DDCARAUC值之和) MRHD 6 mg/day分别4和19倍时肿瘤发生率没有增加。
大鼠被给予卡比米嗪在口服剂量0.25，0.75，和2.5(雄性)/1，2.5，和7.5 mg/kg/day(雌性)(根据总卡比米嗪的AUC它是MRHD 6 mg/day的0.2至1.8(雄性)/ 0.8至4.1(雌性)倍。
Tg.rasH2小鼠被给予卡比米嗪在口服剂量1，5，和15(雄性)/5，15，和50 mg/kg/day(雌性)根据总卡比米嗪AUC它是MRHD 6 mg/day的0.2至7.9(雄性)/2.6至19(雌性)倍。
突变发生
在体外细菌回复突变试验卡比米嗪不是致突变，也不致染色体断裂在体外人淋巴细胞染色体畸变试验或在体内小鼠骨髓微核试验。但是，在体外体外小鼠淋巴瘤试验在代谢激活条件下卡比米嗪增加突变频数。主要人代谢物DDCAR在体外细菌回复突变试验不是致突变性，但是，它是致染色体断裂和在诱发结构性染色体畸变在体外人淋巴细胞染色体畸变试验。
生育力受损
雄性和雌性大鼠交配前口服给予卡比米嗪，通过交配和至妊娠第7天在剂量1，3，和10 mg/kg/day根据mg/m2是MRHD 6 mg/day的1.6至16倍。在雌性大鼠中，在所有剂量水平它根据mg/m2为等同于或较高于MRHD 6 mg/day的1.6倍，观察到较低生育力和受孕指数。根据总卡比米嗪AUC为MRHD6 mg/day的在任何剂量至4.3倍注意到对雄性生育力无影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在犬中口服每天给药共13周和/或1年后卡比米嗪致双眼白内障和视网膜囊样变性；和在大鼠口服每天给予公2年后视网膜退行性变性。在4 mg/kg/day根据总卡比米嗪AUC它是MRHD 6 mg/day的7.1(雄性)和7.7(雌性)倍观察到在犬中白内障。在犬中对白内障和视网膜毒性的NOEL为2 mg/kg/day根据总卡比米嗪AUC，MRHD 6 mg/day它是5(雄性)至3.6(雌性)倍。在大鼠在所有测试剂量发生，包括低剂量0.75 mg/kg/day时，在总卡比米嗪血浆水平低于在MRHD 6 mg/day临床暴露(AUC).发生率增加和视网膜退行变性/萎缩的严重程度。在色素小鼠或大白鼠其它重复剂量研究未观察到白内障。
大鼠，犬，和小鼠的肺中和在临床相关总卡比米嗪的暴露(AUC)犬的肾上腺皮质观察到磷脂沉积(有或无炎症)。在1-2个月的结束时无药物阶段磷脂沉积没有可逆。用一个NOEL[没有可察觉有害]的1 mg/kg/day每天给药共1年在犬的肺中观察到炎症，根据总卡比米嗪AUC是MRHD 6 mg/day它是2.7(雄性)和1.7(雌性)倍。给予2 mg/kg/day后2-个月无药阶段结束时未观察到炎症，根据总卡比米嗪AUC是MRHD 6 mg/day暴露的5(雄性)和3.6(雌性)倍；但是，在较高剂量仍存在炎症。
在大鼠中和小鼠每天口服卡比米嗪共分别2年和6个月后在临床相关总卡比米嗪血浆浓度(仅雌性)观察到肾上腺皮质肥大。犬中每天口服给予卡比米嗪共1年后观察到肾上腺皮质的可逆性肥大/增生和空泡/囊泡形成。没有可察觉有害[NOEL]是2 mg/kg/day根据总卡比米嗪AUC，MRHD 6 mg/day是5(雄性)和3.6(雌性)倍。不知道这些发现与人类风险的相关性。
14. 临床研究
14.1 精神分裂症
在三项，6-周，随机化，双盲，安慰剂-对照试验在患者(年龄18至60岁)对精神分裂症符合精神疾病诊断和统计手册第四版，文章修改(DSM-IV-TR)标准确定VRAYLAR 对精神分裂症治疗的疗效。在两项试验被包括一个阳性对照臂(利培酮或阿立哌唑)以评估分析灵敏度。在所用三项试验，VRAYLAR优于安慰剂。阳性和阴性症状量表(PANSS)和临床整体印象-严重程度(CGI-S)评分量表分别被用作主要和次要疗效测量，为在各试验中评估精神病体征和症状：
●PANSS是一个30-项标度测定精神分裂症的阳性症状(7项)，精神分裂症的阴性症状(7项)，和一般精神病理(16项)，各自在一个标度上评分1(缺乏)至7(极度)。PANSS总评分可能范围从30至210有较高评分反映更高严重程度。
●CGI-S是一种被确证的医生-相关评分测定患者的当前疾病状态和总体临床状态在1(正常，不完全病)至7-点(病得非常严重)评分。
在每个研究中，主要终点是在周6结束时PANSS总评分从基线变化。对VRAYLAR和阳性对照组与安慰剂比较从基线变化。表10中显示试验的结果。在图2中显示研究2疗效结果的时间过程。
研究1：在一项6-周，安慰剂-对照试验(N = 711)涉及VRAYLAR的三个固定剂量(1.5，3，或4.5 mg/day)和一个阳性对照(利培酮)，对PANSS总评分和CGI-S所有VRAYLAR剂量和阳性对照都优于安慰剂。
研究2：在一项6-周，安慰剂-对照试验(N = 604)涉及VRAYLAR的两个固定剂量(3或6 mg/day)和一个阳性对照(阿立哌唑)，对PANSS总评分和CGI-S VRAYLAR剂量和阳性对照都优于安慰剂，
研究3：在一项6-周，安慰剂-对照试验(N = 439)涉及两个VRAYLAR的固定-剂量范围组(3至6 mg/day或6至9 mg/day)，对PANSS总评分和CGI-S两个VRAYLAR组都优于安慰剂。
与安慰剂比较在剂量范围从1.5至9 mg/day都显示VRAYLAR的疗效。但是，某些不良反应，尤其是6 mg以上剂量相关增加。因此，最大推荐剂量是6 mg/day。
人群亚组检查根据年龄(有少数患者超过55)，性别，和种族没有提示差异性反应任何明确证据。

图2 PANSS总评分按每周随访从基线的变化(研究2)
14.2 躁狂或混合发作伴随I型双相障碍
在三项，3-周安慰剂-对照试验在患者(均数年龄39岁，范围18至65岁)符合DSM-IV-TR标准对双极1障碍有躁狂或混合发作有或无精神病特征确定在双极性情感障碍急性治疗VRAYLAR的疗效。在所有三项试验，VRAYLAR都优于安慰剂。
在各试验中为评估精神病体征和症状年轻人躁狂量表(YMRS)和临床整体印象-严重程度评分(CGI-S)分别被用作为主要和次要疗效测量：
●YMRS是一个11-项临床医生-评分标度传统地用于评估狂躁症状学的程度YMRS总评分 可能范围从0至60 有一个较高评分反映更高严重程度。
●CGI-S是已确证的医生-相关评分测定患者的当前’的疾病状态和总体临床状态在1(正常，不完全病)至7-点(病得非常严重)评分。
在各项研究中，主要终点是在周3结束时YMRS总评分从基线减低减低。对各个VRAYLAR剂量组是与安慰剂比较从基线变化。在表11中显示试验的结果。在图3中显示疗效结果的时间过程。
研究1：在一项3-周，安慰剂-对照试验(N = 492)涉及VRAYLAR组的两个固定-剂量范围(3至6 mg/day或6至12 mg/day)，两个VRAYLAR剂量组都对YMRS总评分和CGI-S都优于安慰剂。6至12 mg/day 剂量组未显示另外的优点。
研究2：在一项3-周，安慰剂-对照试验(N = 235)涉及VRAYLAR一个固定剂量范围(3至12 mg/day)，对YMRS总评分和CGI-S VRAYLAR 都优于安慰剂。
研究3：在一项3-周，安慰剂-对照试验(N = 310)涉及一个VRAYLAR固定剂量范围(3至12 mg/day)，对YMRS总评分和CGI-S VRAYLAR优于安慰剂。
确定在剂量范围从3至12 mg/day时VRAYLAR的疗效。剂量6 mg以上似乎未显示查过较低剂量的另外益处(表11)和在某些不良反应有剂量相关增加。因此，最大推荐剂量是6 mg/day。
人群亚组的检查根据年龄(有少数者超过55)，性别，和种族未提示差异性反应的任何明确证据。

图3 YMRS总评分按研究随访从基线变化(研究 1)
16. 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
VRAYLAR胶囊被供应如下：

16.2 贮存和处置
贮存在20°C至25°C(68°F至77°F); 外出允许15°C和30°C间(59°F和86°F)[见USP控制室温]。避光保护3 mg和4.5 mg胶囊预防潜在的褪色。
17. 患者咨询资料
忠告医生处方VRAYLAR 与患者讨论所有相关安全性资料包括，但不限于以下：
剂量和给药方法
忠告患者VRAYLAR可有或无食物服用。与患者商讨关于遵循剂量递增指导的重要性[见剂量和给药方法(2)]。
抗精神病药物恶性症候群(NMS)
与患者商討曾报道伴随抗精神病药物给药关于潜在地胎儿不良反应，抗精神病药物恶性症候群(NMS)[见警告和注意事项(5.3)]。
迟发性运动障碍
与患者商讨迟发性运动障碍的体征和症状如这些异常运动出现和联系卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.4)]。
代谢变化(高血糖和糖尿病，血脂异常,和体重增量)
教育患者关于代谢变化的风险，如何认识高血糖和糖尿病症状，和需要特异性监视，包括血糖，脂质，和体重[见警告和注意事项(5.7)]。
白细胞减少/粒细胞减少
忠告有预先存在低WBC或药物诱导白细胞减少/粒细胞减少病史患者，当服用VRAYLAR时他们应有他们的全血细胞计数CBC监视[见警告和注意事项(5.8)]。
体位性低血压
与患者商讨体位性低血压和晕厥的风险，特别地治疗早期，和还有重新-开始治疗或增加剂量时[见警告和注意事项(5.9)]。
干扰认知和运动性能
注意患者关于进行需要精神警戒活动，例如操作危险机械或驾驶汽车，直至他们合理地确定 VRAYLAR治疗不会不良地影响他们[见警告和注意事项(5.11)]。
热暴露和脱水
教育患者关于适当小心避免过热和脱水[见警告和注意事项(5.12)]。
同时药物
忠告患者告知他们的医生如他们正在服用，或计划服用，任何处方或非处方药因为有潜在药物相互作用[见药物相互作用(7.1)]。
妊娠
忠告患者妊娠第三个三个月使用VRAYLAR可能致新生儿椎体外系和/或戒断症状。忠告患者告知她们的卫生保健提供者有已知或怀疑妊娠[见特殊人群中使用(8.1)]。
妊娠注册
忠告患者有一个妊娠暴露注册监视妇女妊娠期间暴露于VRAYLAR妊娠结局[见特殊人群中使用(8.1)]。