德谷胰岛素注射液(Tresiba，insulin degludec)FDA官方说明书

批准日期: 2015年9月25日；公司: 诺和诺德
FDA的药品评价和研究中心中代谢和内分泌产品部主任Jean-Marc Guettier，M.D.说："长效胰岛素在有晚期疾病有1型糖尿病患者和有 2型糖尿病患者治疗中起必不可少的作用，"  “FDA仍承诺直至为糖尿病治疗的创新治疗的发展。”
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/203314lbl.pdf
这些重点不包括安全和有效使用TRESIBA所需所有资料。请参阅TRESIBA完整处方资料。
TRESIBA®(德谷胰岛素[insulin degludec]注射液)，为皮下使用
美国初次批准: 2015
适应证和用途
TRESIBA是一种长效人胰岛素类似物适用于改善血糖控制有糖尿病成年(1)。
使用限制:
建议不为治疗糖尿病酮症酸中毒。
剂量和给药方法
⑴ 根据糖尿病类型，代谢需要，血糖监视结果和血糖控制目的个体化剂量(2.1，2.2，2.3，2.4)。
⑵ 轮转注射部位减低脂肪代谢障碍的风险(2.1)。
⑶ 不要与任何其他胰岛素或溶液稀释或混合(2.1)。
⑷ 每日一次皮下注射，在一天中的任何时间(2.2)。
⑸ 当使用TRESIBA U-100或U-200 FlexTouch笔不要进行剂量转换。TRESIBA U-100和U-200 FlexTouch笔剂量窗显示将被输送胰岛素单位数和无需转换(2.2)。
剂型和规格
可得到TRESIBA以下包装大小:
⑴ 100 units/mL(U-100): 3 mL FlexTouch®(3).
⑵ 200 units/mL(U-200): 3 mL FlexTouch®(3).
禁忌证
⑴  低血糖的发作期间(4)。
⑵  超敏性对TRESIBA或其赋形剂之一(4)。
警告和注意事项
⑴ 患者间永不共享TRESIBA FlexTouch笔，即使如针头被换过(5.1)。
⑵ 高-或低血糖随在胰岛素方案中变化:在严密监视下进行和增加血糖监视的频度(5.2)。
⑶ 低血糖:可能危及生命。随改变:胰岛素剂量，共同给药葡萄糖降低药物，餐模式，身体活动；和在有肾受损或肝受损或低血糖未察觉患者增加监视(5.3，39 5.4，6.1)。
⑷ 由于用药错误低血糖: 可能发生意外胰岛素产品间混合。指导患者注射前核查胰岛素标签。为给药不要转移TRESIBA至注射器因可能造成药物过量和严重低血糖(5.4)。
⑸ 超敏性反应: 可能发生严重，危及生命，全身过敏，包括过敏反应。终止TRESIBA，监视和治疗如指示(5.5)。
⑹ 低钾血症: 可能是危及生命。对处于低钾血症风险患者监视钾水平和治疗如指示(5.6)。
⑺ 体液潴留和心衰与同时使用噻唑烷二酮类[Thiazolidinediones(TZDs)]:观察心衰体征和症状；考虑剂量减低或终止如心衰发生(5.7)。
不良反应
伴随TRESIBA常见的不良反应是:
低血糖，过敏反应，注射部位反应，脂肪代谢障碍，瘙痒，皮疹，水舯和体重增量(6.1)。
报告怀疑不良反应，联系Novo Nordisk电话1-800-727-6500或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
药物相互作用
⑴ 影响葡萄糖代谢药物: 可能需要调整胰岛素剂量; 严密监视血糖(7)。
⑵ 抗-肾上腺能药物(如，β受体阻滞剂，可乐定[clonidine]，胍乙啶[guanethidine]，和利血平[reserpine]): 低血糖体征和症状可能减轻或缺乏(7).
完整处方资料
1 适应证和用途
TRESIBA是适用于改善血糖控制有糖尿病成年。
使用限制
建议TRESIBA不对糖尿病酮症酸中毒治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 重要给药指导
● 给药前总是核查胰岛素标签[见警告和注意事项(5.4)]。
● 视觉观察颗粒物质和变色。只使用TRESIBA 如溶液表现清澈和无色。
● 训练患者适当使用和注射技术。训练减低给药错误的风险例如针刺和不完全给药。
● 皮下地注射TRESIBA至大腿，上臂，或腹部。
● 从一个注射至下一个在相同区域内轮转注射部位减低脂肪代谢障碍的风险[见不良反应(6.1)].
● 不要静脉，肌肉内或在一个胰岛素输注泵给予TRESIBA。
● TRESIBA不要与任何其它胰岛素产品或溶液稀释或混合。
● 不要为给药从TRESIBA笔转移TRESIBA至一个注射器[见警告和注意事项(5.4)]。
2.2 一般给药指导
● 在一天的任何时间皮下注射TRESIBA每天1次。
● 根据患者的代谢需要，血糖监测结果，和血糖控制目标个体化和滴定调整TRESIBA剂量。
● 剂量增加间推荐天数是3至4天。
● 随身体活动变化，餐模式中变化(即，宏量营养素含量或摄取食物时间)，肾或肝功能或急性疾病期间变化可能需要剂量调整以缩小低血糖或高血糖风险[见警告和注意事项(5.3)]。
● 指导缺失一剂TRESIBA患者在醒时发现缺失剂量时这是他们的每天剂量。指导患者确保连续TRESIBA注射间已至少已过去8小时。
● 当使用TRESIBA U-100或 U-200 FlexTouch笔时不要进行剂量转换。对TRESIBA U-100和U-200 FlexTouch笔两者的剂量窗均显示将被输送胰岛素单位数和无需转换。
2.3 在胰岛素未治疗过患者开始剂量
1型糖尿病:
在胰岛素未治疗过有1型糖尿病患者中TRESIBA的推荐开始剂量是总每天胰岛素剂量的约三分之一至半量。总每天量的其余应给予一种短作用胰岛素和每个每天餐间分用。作为普遍法则，在胰岛素未治疗过有1型糖尿病患者可以用每公斤体重0.2至0.4单位胰岛素计算初始总每天胰岛素剂量。
2型糖尿病:
TRESIBA的推荐开始剂量在胰岛素未治疗过有2型糖尿病患者是10单位每天1次。
2.4在患者早已用胰岛素治疗中开始剂量
1和2型糖尿病:
Start TRESIBA在相同单位剂量as the total 每天长或中间-作用胰岛素单位剂量。
3 剂型和规格
可得到TRESIBA为一种注射用清澈，和无色溶液在:
● 100 units/mL(U-100): 3 mL FlexTouch一次性预充笔
● 200 units/mL(U-200): 3 mL FlexTouch一次性预充笔
4 禁忌证
以下情况禁忌TRESIBA：
●低血糖事件期间[见警告和注意事项(5.3)]。
●对TRESIBA或其赋形剂之一超敏性患者[见警告和注意事项(5.5)]。
5 警告和注意事项
5.1 患者间永远不要共享TRESIBA FlexTouch笔
永远不应在患者间共享一次性预充笔TRESIBA FlexTouch，即使针头被更换。共享具有传播血源性病原体的风险。.
5.2 随胰岛素方案变化高血糖或低血糖
在胰岛素，制造商，类型，或给药方法中变化可能影响血糖控制和易患低血糖或高血糖。这些变化应小心谨慎做增加。对有2型糖尿病患者，可能需要在同时口服抗-糖尿病治疗调整。当从其它胰岛素治疗转换至TRESIBA遵循给药建议[见剂量和给药方法(2.4)]。
5.3 低血糖
低血糖是胰岛素最常见不良反应，包括TRESIBA[见不良反应(6.1)]。严重低血糖可能致癫痫发作，可能是危及生命或致死亡。低血糖可能损害浓度能力和反应时间；这可以使一个个体和其它处于风险在情况其这些能力是重要(如，驾驶或操作其它机械)。TRESIBA，或任何胰岛素，低血糖发作期间不应使用[见禁忌证(4)]。
低血糖可能突然发生和每个个体症状可能不同和在相同个图随时间变化。在有长期糖尿病患者中，在有糖尿病神经病患者，在患者使用药物阻断交感神经系统(如，β受体阻滞剂) [见药物相互作用(7)]，或在经历复发性低血糖患者，低血糖的症状性认识可能不太明显。
对低血糖风险因子
低血糖的风险一般随血糖控制的强度增加。某次注射后低血糖的风险是与胰岛素作用时间相关[见临床药理学(12.2)]而，一般说来，当胰岛素的将血糖作用是最大时最强。如同作用胰岛素制剂一样，在不同个体中TRESIBA的降血糖作用时间过程可能变化和依赖于许多条件，包括注射面积以及注射部位血液供应和温度。
可能增加低血糖风险其它因子包括餐模式变化(如，宏量营养素含量[macronutrient content]或进餐时间)，身体活动水平的变化，或对共同给药药物变化[见药物相互作用(7)]。患者有肾或肝受损可能处于低血糖的更高风险[见特殊人群中使用(8.6，8.7)]。
风险缓解策略对低血糖
患者和看护人员必须受教育认识和处理低血糖。血糖的自我监察在低血糖预防和处理起着重要的作用。建议处于低血糖较高风险患者和低血糖症状性认识减低患者，增加血糖监视频度。
5.4 由于用药错误低血糖
曾报道基础胰岛素产品和其它胰岛素间意外混合，尤其是快速作用胰岛素。避免TRESIBA和其它胰岛素间药物错误，指导患者每次注射器总是核查胰岛素标签。
不要从TRESIBA笔转移TRESIBA至注射器。胰岛素注射器上标记将不准确测量剂量和可能导致药物过量和严重低血糖[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.3)]。
5.5 超敏性和过敏反应
用胰岛素产品，包括TRESIBA可能发生严重，危及生命，全身过敏，包括过敏反应。如发生超敏性反应，终止TRESIBA；标准医护治疗和监视直至症状和体征解决。对德谷胰岛素或赋形剂之一曾有超敏性反应患者禁忌TRESIBA[见禁忌证(4)]。
5.6 低钾血症
所有胰岛素产品，包括TRESIBA，致钾从细胞外转移至细胞内间隙，可能导致低钾血症。未治疗的低钾血症可能至呼吸麻痹，室性心律不齐，和死亡。在处于对低钾血症患者如指示(如，患者用钾-降低药物，患者用对血清钾浓度敏感药物)监视钾水平。
5.7 体液潴留和充血性心衰与同时使用一种PPARγ激动剂
Thiazolidinediones(TZDs)，它是过氧化物酶体增殖物-激活受体(PPAR)-γ激动剂可致剂量相关体液潴留，尤其是当与胰岛素联用。体液潴留可能导致或加重充血性心衰。用胰岛素治疗患者，包括TRESIBA和一种PPAR-γ激动剂应被观察到充血性心衰的体征和症状。如发生充血性心衰，必须考虑应根据当前标准治疗处理和终止或减低PPAR-γ激动剂剂量。
6 不良反应
在其他处也讨论以下不良反应：
● 低血糖[见警告和注意事项(5.3)]
● 超敏性和过敏反应[见警告和注意事项(5.5)]
● 低钾血症[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在九项在有1型糖尿病或2型糖尿病受试者中进行的6-12个月时间目标试验治疗评价TRESIBA的安全性[见临床研究(14)]。
在表1中数据反映1102例有1型糖尿病患者对TRESIBA暴露有对TRESIBA均数暴露时间34周。均数年龄为43岁和1%大于75岁。57%为男性，81%为白种人，2%为Black或非洲美国人和4%为西班牙裔。均数体质量指数(BMI)为26 kg/m2。均数糖尿病时间为18年和在基线时均数HbA1c为7.8%。在基线时报道神经病变，眼科病变，肾病变和心血管病病史分别在11%，16%，7%和0.5%。基线时均数eGFR为87 mL/min/1.73 m2和7%患者有一个eGFR低于60 mL/min/1.73 m2。
在表2中数据反映2713例患者有2型糖尿病对TRESIBA暴露有对TRESIBA均数暴露时间36周。均数年龄为58岁和3%大于75岁。58%为男性，71%为白种人，7% 为黑种人或非洲美国人和13%为西班牙裔。均数BMI为30 kg/m2。均数糖尿病时间为11岁和在基线时均数HbA1c为8.3 %。报道在基线时神经病变，眼科病变，肾病变和心血管病病史分别14%，10%，6%和0.6%参加者。在基线时均数eGFR为83 mL/min/1.73m2和9%有一个eGFR低于60 mL/min/1.73 m2。
在表1和表2分别列出在有1型糖尿病患者和2型糖尿病临床试验期间TRESIBA治疗受试者发生常见不良反应(除外低血糖)。常见不良反应被定义为当反应发生在≥5%被研究人群。这些表中未显示低血糖但在下面专门子节中讨论。
 


低血糖
在用胰岛素患者中，包括TRESIBA低血糖是最常观察到不良反应[见警告和注意事项(5.3)]。报道的低血糖率取决于所用低血糖定义，糖尿病类型，胰岛素剂量，血糖控制强度，背景治疗，和其他内在和外部患者因子。因为这些理由，在临床试验比较低血糖率用TRESIBA与其他产品低血糖的发生率可能是误导和还有，可能不代表在临床实践中将发生低血糖率。
在成年临床试验中，在表3和4中分别显示1型和2型糖尿病患者随机化至TRESIBA经历至少低血糖1次发作参加者的百分率[见临床研究(14)]。在临床试验中没有观察到TRESIBA和对比药间低血糖风险临床重要差别。
严重低血糖被定义为一个发作需要另一人帮助积极给予碳水化合物，胰高血糖素，或其它复苏操作。一个诺和诺德低血糖发作被定义为一个严重低血糖发作或一个发作其中一个实验室或一个自我-测量血糖被校正至血浆值是低于56 mg/dL或其中全血血糖值低于50 mg/dL(即，有或无低血糖症状的存在)。
 

过敏反应
用任何胰岛素，包括 TRESIBA可能发生严重，危及生命，全身过敏，包括过敏反应，全身性皮肤反应，血管水舯，支气管痉挛，低血压，和休克和可能是危及生命[见警告和注意事项(5.5)]。用TRESIBA治疗0.9%患者报道超敏性(表现有舌和唇肿胀，腹泻，恶心，疲劳，和痒)和荨麻疹。
脂肪代谢障碍
长期使用胰岛素，包括TRESIBA，可能在重复胰岛素注射部位致脂肪代谢障碍。脂肪代谢障碍包括脂肪增生(脂肪组织的增厚)和脂肪萎缩(脂肪组织变薄)和可能影响胰岛素吸收。在相同区域内轮转胰岛素注射部位减低  脂肪代谢障碍的风险[见剂量和给药方法(2.1)]。在临床程序中，用TRESIBA治疗患者0.3%报道脂肪代谢障碍，脂肪增生，或脂肪萎缩。
注射部位反应
患者用TRESIBA可能经受注射部位反应，包括注射部位血肿，疼痛，出血，红斑，结节，肿胀，变色，瘙痒，温暖，和注射部位肿块。在临床项目中，用TRESIBA治疗患者3.8%发生注射部位反应。
体重增量
用胰岛素治疗，包括TRESIBA可能发生体重增量，和已经被归因于胰岛素合成代谢的影响。在临床项目中52周治疗后，有1型糖尿病患者用TRESIBA 治疗有增量平均1.8 kg和有2型糖尿病患者用TRESIBA治疗增量平均3.0 kg。
周边水舯
胰岛素，包括TRESIBA，可能致钠潴留和水舯。在临床计划中，用TRESIBA治疗有1型糖尿病患者周边水舯发生0.9%和有2型糖尿病患者3.0%。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，胰岛素给药可能形成致抗-胰岛素抗体。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性和可能被几种因子影响例如: 分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对TRESIBA抗体的发生率与在其他研究中或对其他产品抗体的发生率可能是误导。
在1型糖尿病患者的研究，接受TRESIBA患者每天1次95.9%对抗-胰岛素抗体(AIA)是阳性至少1次在研究期间，包括在基线时89.7%是阳性。在2型糖尿病患者研究中，研究期间31.5%患者接受TRESIBA每天1次对AIA至少1次阳性，包括14.5%在基线时阳性。The antibody rates 对2型糖尿病抗体发生率可能会少报道由于在这些患者样品中内源性胰岛素潜在干扰分析。抗体的存在影响临床疗效，可能需要剂量调整纠正高或低血糖趋向。
未曽确定抗-德谷胰岛素的发生率。
7 药物相互作用
表5包括与TRESIBA临床上显著药物相互作用。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有使用德谷胰岛素对照良好临床研究。患者应被忠告与他们的卫生保健提供者讨论如她们意向或如她们成为妊娠。因为动物生殖研究总是不能预充人反应，妊娠期间妊娠只有如潜在获益公正地胜过对胎儿潜在风险才应使用德谷胰岛素。重要的是对有糖尿病或妊娠糖尿病病史患者保持良好代谢控制。在妊娠第一个三个月胰岛素需求可能减低，在第二和第三个三个月期间一般地增加，而分娩后迅速下降。在这些患者仔细监视血糖控制是必不可少的。
曾在大鼠和兔中用德谷胰岛素和人胰岛素(NPH)作为对比药进行皮下生殖和畸胎学研究。在这些研究中，胰岛素是交配前妊娠始终直至断奶被给予至雌性大鼠，和给兔器官形成期时。德谷胰岛素的影响是用人胰岛素观察到一致如植入前和植入后二者所致丢失和在大鼠中内脏/骨骼异常在一个德谷胰岛素剂量21 U/kg/day(在人皮下剂量0.75 U/kg/day人暴露(AUC)约5倍)和在兔中在剂量3.3 U/kg/day(在人皮下剂量0.75 U/kg/day人暴露(AUC)约10倍)。该效应可能继发于母体低血糖。
8.3 哺乳母亲
不知道德谷胰岛素是否排泄在人乳汁。因为许多药物，包括人胰岛素被排泄在人乳汁，当德谷胰岛素被给予至哺乳母亲应谨慎对待。有糖尿病妇女正在哺乳可能需要调整胰岛素剂量，进餐计划，或二者。
在大鼠中，德谷胰岛素被分泌在乳汁和乳汁中浓度较低于血浆。
8.4 儿童使用
未曾确定TRESIBA在儿童和18岁以下青少年中的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在对照临床研究[见临床研究(14)] 1102例TRESIBA -治疗有1型糖尿病患者中总共77(7%)是 65岁或以上和9(1%)是75岁或以上。2713例TRESIBA-治疗有2型糖尿病患者中总共670(25%)是 65岁或以上和80(3%)是75岁或以上。在亚组分析比较受试者老于65岁与较年轻受试者没有提示安全性或有效性中差别。
然而，当TRESIBA被给予至老年患者应更大谨慎对待因为不能除外有些老年个体对TRESIBA效应更高灵敏度。初始给药，剂量增量，和维持剂量应该是保守避免低血糖。在老年人中低血糖可能更难识别。
8.6 肾受损
在临床研究中[见临床研究(14)] 1102例TRESIBA-治疗有1型糖尿病患者总共75(7%)有一个 GFR低于60 mL/min/1.73 m2和1(0.1%)有一个eGFR低于30 mL/min/1.73 m2。2713例TRESIBA-治疗有2型糖尿病患者总共250(9%)有一个eGFR 低于60 mL/min/1.73 m2和没有受试者有一个 eGFR低于30 mL/min/1.73 m2。
在一项研究比较健康受试者和有肾受损受试者包括有终末肾病受试者没有确定在TRESIBA的药代动力学临床相关差别[见临床药理学(12.3)]。但是，如同所有胰岛素产品，应被加强血糖监视和在有肾受损患者在个体基础上调整TRESIBA剂量。
8.7 肝受损
在一项研究比较健康受试者和有肝受损受试者轻度，中度，和严重肝受损)没有确定TRESIBA的药代动力学中差别[见临床药理学(12.3)]。但是如同所有胰岛素产品，应加强血糖监测和有肝受损患者中在个体基础上调整TRESIBA剂量。
10 药物过量
胰岛素相对于食物摄取能量消耗，或二者的过量可能导致严重和有时延长和危及生命低血糖和低钾血症[见警告和注意事项(5.3,5.6)]。低血糖的轻度发作通常可用口服葡萄糖治疗。可能需要药物剂量，餐模式，或运动的调整。有昏迷，癫痫发作，或神经学受损的低血糖更严重发作可用肌肉内/皮下胰高血糖素或浓缩静脉葡萄糖治疗。在从低血糖表观临床恢复后，继续观察和可能需要另外碳水化合物摄取以避免低血糖的复发。必须适当地纠正低钾血症。
11 一般描述
TRESIBA(德谷胰岛素注射液)是一种长效基础人胰岛素类似物为皮下注射。德谷胰岛素是通过过程包括在酿酒酵母[Saccharomyces cerevisiae]中重组DNA表达接着化学修饰生产。
德谷胰岛素不同于人胰岛素在位置B30氨基酸苏氨酸缺失和被附着一个侧链谷氨酸和一个C16组成(化学名:LysB29(Nε-hexadecandioyl-γ-Glu)des(B30)人胰岛素)。德谷胰岛素有分子式C274H411N65O81S6和分子量6103.97。它有下列结构：
 
TRESIBA是一个无菌，水性，清澈，和无色溶液含德谷胰岛素units/mL(U-100)或200 units/mL(U-200)。
对100 units/mL无活性成分为: 甘油19.6 mg/mL，苯酚1.50 mg/mL，间甲酚1.72 mg/mL，锌32.7 µg/mL和注射用水。
对200 units/mL无活性成分是甘油19.6 mg/mL，苯酚1.50 mg/mL，间甲酚1.72 mg/mL，锌71.9 µg/mL和注射用水。
TRESIBA有一个pH约7.6。可加入盐酸或氢氧化钠调节pH。
12 临床药理学
12.1 作用机制
胰岛素的主要活性，包括TRESIBA，是葡萄糖代谢的调节。胰岛素及其类似物通过刺激外周葡萄糖摄取降低血糖，特别是通过骨骼肌和脂肪，和通过抑制肝脏葡萄糖产生。胰岛素还抑制脂肪分解和蛋白水解，和增强蛋白合成。TRESIBA形成多种-六边结构[hexamers]当注入皮下组织导致一个皮下的德谷胰岛素贮藏处[depot]。TRESIBA的延长时间作用图形主要地由于德谷胰岛素从皮下组织至全身循环的延迟吸收和次要程度是由于德谷胰岛素与循环白蛋白的结合。
12.2 药效动力学
在一项正常血糖葡萄糖钳夹研究纳入21例有1型糖尿病患者在每天1次给药8天后测定TRESIBA的降葡萄糖作用。图2显示在有1型糖尿病患者每天1次皮下注射0.4 U/kg的TRESIBA共8天后TRESIBA随时间的药效动力学作用。

图2: 在有1型糖尿病患者中对0.4 U/kg剂量TRESIBA(稳态)的均数GIR葡萄糖输注率(glucose infusion rate)]图形。
0.4 U/kg剂量TRESIBAT的均数最大葡萄糖降低效应(GIRmax)是2.0 mg/kg/min，它在给药后中位12小时观察到。每天1次注射最末8天后TRESIBA的葡萄糖降低效应持续至少42小时。
在有1型糖尿病患者中，稳态时，受试者内，总葡萄糖降低效应的天-与-天变异性用TRESIBA(对AUCGIR,τ,SS受试者内变异系数)是20%。
在有1型糖尿病患者一项正常血糖葡萄糖钳夹研究每天1次给药的第6天后测量TRESIBA跨越24小时的总葡萄糖降低效应，对剂量0.4 U/kg至0.8 U/kg间，增加与剂量接近正比例。
TRESIBA U-100的0.4 U/kg的总葡萄糖降低效应和TRESIBA U-200的0.4 U/kg，在相同剂量给予时，和在一项正常血糖葡萄糖钳夹研究中跨越24小时和每天1次注射的第8天后评估是有可比性。
12.3 药代动力学
吸收
在有1型糖尿病患者中，用0.4 U/kg的TRESIBA每天1次皮下给药的8天后，在中位数9小时(tmax)达到最高德谷胰岛素浓度4472 pmol/L。TRESIBA的首次给药后，1小时左右中位开始出现。
皮下给予0.4 U/kg至0.8 U/kg TRESIBA总德谷胰岛素浓度(即，暴露)以剂量正比例方式增加。TRESIBA U-100和TRESIBA U-200，当各自在相同的U/kg剂量给予时，在稳态时总和最大德谷胰岛素暴露是有可比性。
TRESIBA给药后的3-4天后德谷胰岛素浓度达到稳态水平[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布
德谷胰岛素与血清白蛋白的亲和力相当于在人血浆中血浆蛋白结合>99%。体外蛋白结合研究的结果显示德谷胰岛素和其他蛋白结合药物间没有临床相关的相互作用。
消除
皮下给药后半衰期主要地由从皮下组织吸收的速率决定。平均而言，在稳态时半衰期是接近25小时与剂量无关。TRESIBA的降解相似于人胰岛素；所有形成的代谢物都无活性。单次皮下剂量0.4 U/kg后德谷胰岛素的均数表观清除率是0.03 L/kg(2.1 L/h在70 kg个体)。
特殊人群
如同其他胰岛素制剂，总应根据个体需要点滴滴定调整TRESIBA。
老年人
在13例年轻成年(18−35岁)和14老年(≥65岁)有1型糖尿病受试者的两个6天阶段每天1次皮下给药用0.4 U/kg剂量TRESIBA或甘精胰岛素[insulin glargine]后TRESIBA的药代动力学和药效动力学反应。平均而言，在较年轻成年和老年受试者TRESIBA在稳态时药代动力学和药效动力学性质是相似，尽管老年患者的个体之间差异较大。
性别
在一项跨越试验药代动力学和药效动力学研究检查性别对TRESIBA的药代动力学的影响。总体而言，女性和男性受试者间德谷胰岛素的药代动力学性质没有临床相关差别。
肥胖
在一项药代动力学和药效动力学研究的交叉-试验分析开拓BMI对TRESIBA的药代动力学的影响。对有1型糖尿病受试者，未观察到TRESIBA和BMI的暴露间相互关系。对有1型和2型糖尿病受试者观察到对在TRESIBA葡萄糖-降低效应减低与BMI增加的趋势。
种族与族类
在在黑种人或非洲美国人受试者不是西班牙裔或拉丁美洲来源(n=18)，西班牙裔或拉丁美洲来源白种人受试者(n=22)和不是西班牙裔或拉丁美洲来源白种人受试者(n=23)有2型糖尿病一项药代动力学和药效动力学研究曽研究TRESIBA。被研究的种族和或族类组间没有统计学显著差别。
妊娠
未曽研究妊娠对TRESIBA药代动力学和药效动力学的影响。[见特殊人群中使用(8.1)].
肾受损
在32例受试者(n=4-8/group)有正常或损伤肾功能/肾病终末期单次皮下剂量(0.4U/kg)TRESIBA给药后研究TRESIBA的药代动力学。肾功能是用肌酐清除率(Clcr)确定如下: ≥90 mL/min(正常)，60-89 mL/min(轻度)，30-59 mL/min(中度)和<30 mL/min(严重)。需要透析受试者被分类为有肾病终末期(ESRD)。在有轻度至严重肾受损受试者TRESIBA暴露的总(AUCIDeg,0-120h，SD)和峰是平均分别较高约10-25%和13-27%，除了有ESRD 受试者与正常肾功能受试者比较显示相似的暴露。对跨越不同肾受损亚组注意到没有暴露增加系统趋向。在有ESRD受试者中血液透析不影响TRESIBA(CL/FIDeg,SD)清除率[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
曾在一项药代动力学研究在24例受试者(n=6/组)有正常或受损伤肝功能(轻度，中度，和严重肝受损)单次皮下剂量(0.4U/kg)的TRESIBA给药后研究TRESIBA。用Child-Pugh评分范围确定肝功能从5(轻度肝受损)至15(严重肝受损)。确定健康受试者和受试者有肝受损间TRESIBA的药代动力学没有差别[见特殊人群中使用(8.7)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾在动物中进行标准的2-年致癌性研究评价德谷胰岛素的致癌性潜能。在一项52-周研究包括人胰岛素(NPH胰岛素)作为对比药(6.7 U/kg/day)，Sprague-Dawley大鼠被皮下给予德谷胰岛素在3.3，6.7，和10 U/kg/day，导致5倍当与一个人皮下剂量0.75 U/kg/day比较人暴露(AUC)。人胰岛素是给予在6.7 U/kg/day。在雌性乳腺从大鼠给予德谷胰岛素，增生，良性或恶性肿瘤发生率被纪录无治疗相关增加和用BrdU掺入法未发现雌性乳腺细胞增生治疗相关变化。在动物给予德谷胰岛素当与载体或人胰岛素比较在其它组织中未见到增殖或肿瘤病变无治疗相关变化。德谷胰岛素未进行遗传毒性测试。
在雄性和雌性大鼠一项生育力和胚胎-胎儿联合研究，在交配前和在雌性怀孕期间用德谷胰岛素治疗直至21 U/kg/day(根据U/体表面积人皮下剂量0.75U/kg/day的约5倍)对交配行为和生育力无影响。
14 临床研究
在三项随机化，开放，治疗-至-目标，阳性对照，试验评价TRESIBA每天1次或在每天相同时间或在每天任何时间在有1型糖尿病患者和与进餐时胰岛素联用给药的疗效。在六项随机化，开放，治疗-至-目标阳性对照试验在有2型糖尿病患者评价TRESIBA给药每天1次或在每天相同时间或在每天任何时间和与进餐时胰岛素联用或与常用口服抗-糖尿病药物联用的疗效。用TRESIBA治疗患者实现血糖控制的水平与用LANTUS(甘精胰岛素100 U/mL)和LEVEMIR(地特胰岛素[insulin detemir])患者实现相似和与西他列汀[sitagliptin]比较实现统计显著改善。
14.1 成年1型糖尿病
TRESIBA在每天相同时间给药在餐时与一种速效胰岛素类似物联用
研究A
在一项52-周随机化，开放，多中心试验在有1型糖尿病患者(研究A)评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至TRESIBA每天1次与晚餐或甘精胰岛素U-100每天1次根据被批准的说明书。在两治疗臂门冬胰岛素[Insulin aspart]每餐前给予。
试验人群的均数年龄为43岁和均数糖尿病时间为18.9年。58.5%为男性。93%为白种人，1.9% 黑种人或非洲美国人。 5.1%为西班牙裔。8.6%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为26.3 kg/m2。
在52周时，TRESIBA和甘精胰岛素U-100间在HbA1c从基线减低中差别是-0.01%有一个95%可信区间[-0.14%; 0.11%]和符合预先指定的非劣效性界限(0.4%)。见表6，研究A。
研究B
在一项26-周随机化，开放，多中心试验在455例有1型糖尿病患者(研究B)评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至TRESIBA或地特胰岛素在傍晚每天1次。8周后，地特胰岛素可能被给予每天2次。在试验结束时67.1%用地特胰岛素每天1次。在试验结束时32.9%用地特胰岛素每天2次。两治疗臂每餐前给予门冬胰岛素。
试验人群的均数年龄为41.3岁和均数糖尿病时间为13.9年。51.9%为男性。44.6%为白种人，0.4% 黑种人或非洲美国人。4.4%为西班牙裔。4.4%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI为约23.9 kg/m2。
在26周时， TRESIBA和地特胰岛素间在HbA1c从基线减低中差别为-0.09%有一个95%可信区间[-0.23%; 0.05%]和符合预先指定非-劣效性界限(0.4%)。见表6，研究B。 
 
研究C:
TRESIBA在每天相同时间或在每天任何时间给予与一种在餐时速效胰岛素类似物联用
在一项26-周随机化，开放，多中心试验在493例有1型糖尿病患者中评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至注射TRESIBA每天1次在每天相同时间(与主晚餐)，至注射TRESIBA每天1次在每天任何时间或至注射的甘精胰岛素U-100每天1次根据被批准的说明书。每天任何时间TRESIBA臂被设计成模拟一个最坏情况交替短和长，每天1次，给药间隔(即，剂量间交替间隔8至40小时)注射时间表。在这个TRESIBA臂在星期一，星期三，和星期五在早晨给药和在星期二，星期四，和星期六傍晚。两治疗臂每餐前给予门冬胰岛素。
试验人群的均数年龄为43.7岁和均数糖尿病时间为18.5年。57.6%为男性。97.6%为白种人，1.8% 黑种人或非洲美国人。3.4%为西班牙裔。7.4%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为26.7 kg/m2.
在26周时，在交替时间时给予TRESIBA和甘精胰岛素U-100间在HbA1c从基线减低中差别 为0.17%有一个95%可信区间 [0.04%; 0.30%]和符合预先指定非-劣效性界限(0.4%)。见表7。
 
14.2 成年2型糖尿病


研究D:
在胰岛素未治疗过患者TRESIBA给药在每天相同时间作为一种添加至二甲双胍[二甲双胍]有或无一种DPP4-抑制剂
在一项52-周随机化，开放，多中心试验纳入1030例胰岛素未治疗过用一种或更多口服降糖药(OADs)控制不佳有2型糖尿病患者中评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至TRESIBA每天1次与晚餐或甘精胰岛素U-100每天1次根据被批准的说明书。在两个治疗臂单独二甲双胍(82.5%)或与一种DPP4抑制剂联用(17.5%)被用作为背景治疗。
试验人群的均数年龄为59.1岁和均数糖尿病时间为9.2年。61.9%为男性。88.4%为白种人，7.1% 黑种人或非洲美国人。17.2%为西班牙裔。9.6%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为31.1 kg/m2。
在52周时，在TRESIBA和甘精胰岛素U-100间HbA1c从基线减低中差别为0.09%有一个95%可信区间[-0.04%; 0.22%]和符合预先指定非-劣效性界限(0.4%); 见表8。

研究E:
在胰岛素未治疗过患者TRESIBA U-200在每天相同时间给予作为一种添加至二甲双胍有或无一种DPP4-抑制剂
在一项26-周随机化，开放，多中心试验在457例胰岛素未治疗过有2型糖尿病在基线时用一种或更多口服降糖药(OADs)控制不佳患者中评价TRESIBA U-200的疗效。患者被随机化至TRESIBA U-200 每天1次与晚餐或甘精胰岛素U-100每天1次根据被批准的说明书。两个治疗臂都单独接受二甲双胍(84%)或与一种DPP4抑制剂联用(16%)作为背景治疗。
试验人群的均数年龄为57.5岁和均数糖尿病时间为8.2年。53.2%为男性。78.3%为白种人，13.8% 黑种人或非洲美国人。7.9%为西班牙裔。7.5%患者有eGFR <60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为32.4 kg/m2。
在26周时，在TRESIBA U-200和甘精胰岛素U-100间HbA1c从基线减低中差别为0.04%有一个95%可信区间[-0.11%; 0.19%]和符合预先指定非-劣效性界限(0.4%)。见表9。
 
研究F:

在胰岛素未治疗过患者在每天相同时间TRESIBA给予作为一种添加至以下一种或更多口服药物: 二甲双胍，磺酰脲类[Sulfonylurea]，格列奈类或α-葡糖苷酶[Alpha-Glucosidase]抑制剂
在亚洲在一项26-周随机化，开放，多中心试验在435例胰岛素未治疗过在基线时用一种或更多口服降糖药(OADs)控制不佳有2型糖尿病患者中评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至TRESIBA在傍晚每天1次或甘精胰岛素U-100每天1次根据被批准的说明书。在两个治疗臂试验前口服降糖药被继续作为背景治疗除了对DPP-4抑制剂或噻唑烷二酮类。
试验人群的均数年龄为58.6岁和均数糖尿病时间为11.6岁。53.6%为男性。所有患者是亚裔。 10.9%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为25.0 kg/m2。
在26周时，在TRESIBA和甘精胰岛素U-100间HbA1c从基线减低中差别为0.11%有一个95%可信区间[-0.03%; 0.24%]和符合预先指定非-劣效性界限(0.4%)。见表10。 
 

研究G:
TRESIBA在每天相同时间或每天任何时间给予作为添加至一个和直至三个以下口服药: 二甲双胍，磺酰脲类或格列奈类或吡格列酮[Pioglitazone]
在一项26-周随机化，开放，多中心试验在687例有2型糖尿病用单独基础胰岛素，单独口服降糖药(OADs)或基础胰岛素和OAD二者控制不佳的患者中评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至注射的TRESIBA每天1次在每天相同时间(与主晚餐)，至注射的TRESIBA每天1次在每天任何时间或至注射的甘精胰岛素U-100每天1次根据被批准的说明书。每天任何时间TRESIBA 臂被设计成模拟一个最坏情况交替短和长，每天1次，给药间隔(即，剂量间交替间隔8至40小时)的注射时间表。在这个臂中TRESIBA是在星期一，星期三，和星期五早晨给药和在星期二，星期四，和星期六傍晚给药。在两个治疗臂直至以下的单个口服降糖药(二甲双胍，磺酰脲类，格列奈类或噻唑烷二酮类)被作为背景治疗给予。
试验人群的均数年龄为56.4岁和均数糖尿病时间为10.6年。53.9%为男性。66.7%为白种人，2.5% 黑种人或非洲美国人。10.6%为西班牙裔。5.8%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为873 29.6 kg/m2。
在26周时，在TRESIBA在交替时和甘精胰岛素U-100间HbA1c从基线减低中差别为0.04%有一个95%可信区间[-0.12%; 0.20%]。这个比较符合预先指定非-劣效性界限(0.4%)。见表11。
 

研究H:
TRESIBA在每天相同时间与一种在餐时快速作用胰岛素类似物联用给药
在一项52-周随机化，开放，多中心试验在992例有2型糖尿病用预混合胰岛素，单独推注胰岛素，单独基础胰岛素，单独口服降糖药(OADs)或它们的任意组合控制不佳患者评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至TRESIBA每天1次与主晚餐或甘精胰岛素U-100每天1次根据被批准的说明书。在两治疗臂门冬胰岛素每餐前给予。直至以下口服降糖药的两个(二甲双胍或吡格列酮)在两治疗臂被用作为背景治疗。
试验人群的均数年龄为58.9岁和均数糖尿病时间为13.5年。54.2%为男性。82.9%为白种人，9.5% 黑种人或非洲美国人。12.0%为西班牙裔。12.4%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为32.2 kg/m2。
在52周时，在TRESIBA和甘精胰岛素U-100间HbA1c从基线减低中差别为0.08%有一个95%可信区间[-0.05%; 0.21%]和符合预先指定非-劣效性界限(0.4%)。见表12。 
 
研究I:
TRESIBA在每天任何时间给予作为一个添加至以下口服药的一个或2个: 二甲双胍，磺酰脲类，或吡格列酮
在一项26-周随机化，开放，多中心试验在447例患者有2型糖尿病在基线时用一种或更多口服抗糖尿病药(OADs)控制不佳评价TRESIBA的疗效。患者被随机化至TRESIBA每天1次在天任何时间或西他列汀每天1次根据被批准的说明书。在两治疗臂还给予以下口服降糖药的一个或2个(二甲双胍，磺酰脲类或吡格列酮)。
试验人群的均数年龄为55.7岁和均数糖尿病时间为7.7年。58.6%为男性。61.3%为白种人，7.6% 黑种人或非洲美国人。21.0%为西班牙裔。6%患者有eGFR<60 mL/min/1.73m2。均数BMI约为30.4 kg/m2。
在26周的结束时，TRESIBA提供与西他列汀比较(p < 0.001)更大均数HbA1c减低。见表13。
 
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
可得到TRESIBA为清澈和无色溶液在以下包装大小(见表14)。 
 
16.2 建议贮存
未使用TRESIBA应倍贮存36°F至46°F(2°C和8°C)间。不要贮存在冻结室或直接地临近冰箱冷却元件。不要冻结，不要使用如曾被冻结的TRESIBA。
未打开的FlexTouch一次性预充笔:
不在使用(未打开)TRESIBA一次性预充笔应被贮存在冰箱(36°F -46°F[2°C -8°C])。失效日期后遗弃。
打开(在使用) FlexTouch一次性预充笔:
在使用的TRESIBA FlexTouch笔不应放在冰箱但应被保存在室温(低于86°F[30°C])离开直接热和光。已打开(在使用)TRESIBA FlexTouch笔被打开后使用直至56天(8周)，如被保持在室温。
表15 总结了贮存条件:

17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(患者资料和使用指导)
患者间永不共享一支TRESIBA FlexTouch笔
忠告患者他们应永不与另外人共享一支TRESIBA FlexTouch笔即使针头已更换，因为给药携带为传播血源性病原体的风险[见警告和注意事项(5.1)]。
高血糖或低血糖
告知患者低血糖是用胰岛素最常见不良反应。告知患者低血糖的症状，告知患者作为低血糖的结果集中注意和反应能力可能受损。这些能力在情况是特别重要可能存在风险，例如驾驶或操作其它机械。忠告患者有频繁低血糖或减低或缺乏低血糖的警戒征象当驾驶或操作机械谨慎使用。
忠告患者在胰岛素方案中变化可能易患高血糖或低血糖。忠告患者应在严密医学监督下做胰岛素方案中变化[见警告和注意事项(5.2)]。
用药错误
告知患者每次注射前总是核查胰岛素标签[见警告和注意事项(5.4)]。可得到浓度100 units/mL或200 units/mL的TRESIBA FlexTouch笔。
告知患者TRESIBA FlexTouch笔的剂量计数器显示将被注射的TRESIBA单位数。无需剂量再计算[见剂量和给药方法(2.2)]。
指导患者当注射TRESIBA时，他们必须他们必须按和按下剂量按钮直至剂量计数器显示0和然后保持振在皮肤中和计数缓慢至6。当剂量计数器返回至0，直至6秒以后处方剂量不完全输送。如提早取出针，他们可能见到从针尖流出一胰岛素流。如果是的话，将不会输送完全剂量(可能发生低于剂量多达20%)，而他们应增加核查他们的血糖水平频数和可能需要另外给予胰岛素。
● 如连续按剂量钮后，在剂量计数器中不出现0，患者可能使用一个受阻针。在这种情况他们将没有接受任何胰岛素 – 即使剂量计数器已从设定原始剂量移动。
● 如患者的确有一个受阻或损坏针头，指导他们如使用指导15步描述更换针头和用新针头和准备你的TRESIBA FlexTouch笔节重复IFU开始所有步骤。确认患者选择所需完全剂量。
如患者如建议常规地不要持针在皮肤下，患者可能需要略微增加拨动胰岛素剂量达到患者的血糖目标。
指导患者不要再使用针头。每次注射前必须附着一个新针。再使用针增加受阻针的风险。它可能至给药量不够或过剂量。
指导患者永不使用一个注射器从FlexTouch一次性预装笔 insulin prefilled笔取出TRESIBA。
给药
TRESIBA必须只使用清澈和无色没有可见颗粒的溶液，患者必须被忠告TRESIBA必须不用其他任何胰岛素或溶液稀释或混合[见剂量和给药方法(2.1)]。
低血糖的处理和特殊情况的处置
患者应被指导用自我-处理方法步骤包括血糖监测，适当注射技术，和低血糖和高血糖处理。患者必须被指导关于处理特殊情况例如并发条件(疾病，应急，或情绪障碍)，一个不当或跳过胰岛素剂量，意外的给予一个增加的胰岛素剂量，不当摄食，和跳过进餐[见警告和注意事项(5.3)]。
关于胰岛素治疗潜在副作用另外资料让患者参考TRESIBA “患者资料”，包括脂肪代谢障碍(和需要在相同机体区域轮转注射部位)，体重增量，过敏反应，和我低血糖。
生殖潜能妇女
忠告患者告知他们的卫生保健专业人员如他们是妊娠或正在考虑妊娠。