请仔细阅读(格尼可 甲磺酸伊马替尼胶囊 100mg*12粒)的作用说明，并在药师指导下购买和使用。

【药品名称】

通用名称：甲磺酸伊马替尼胶囊

商品名称：格尼可

英文名称：Imatinib Mesylate Capsules

汉语拼音：Jianghuangsuan Yimatini Jiaonang

【成份】本品主要成份为甲磺酸伊马替尼。

【性状】本品为胶囊，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。

【适应症】

1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；

2.用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：

3.用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。

4.用于治疗嗜酸细胞过多综合症（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIPILI-PDGFRα融合激酶的成年患者。

5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

6.用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。

7.用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

8.用于Kit （CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

【规格】100mg

【用法用量】详见说明书。

【不良反应】详见说明书。

【禁忌】对本药活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。

【注意事项】详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠动物研究表明本药存在生殖毒性(见毒理研究的生殖毒性部分)。日前尚缺乏孕妇使用伊马替尼的资料，对胎儿可能的毒性目前不详。除非确有必要，否则妊娠期问不宜应用。如妊娠期间服用甲磺酸伊马替尼，必须告知其对胎儿可能的危害。育龄期妇女在服用甲磺酸伊马替尼期间应建议其同时进行有效的避孕。哺乳伊马替尼和其代谢产物能分泌入人的乳汁中。伊马替尼和其代谢产物在乳汁血浆中的浓度比分别为0.5和0.9，说明代谢物进入乳汁中的比例更高。根据伊马替尼和其代谢产物合并浓度以及婴儿每日的乳汁的最大摄入量，婴儿总体药物暴露很低，仅占疗效量的约10%。但是由于尚不知道伊马替尼低剂量对婴儿暴露的影响，因此，正在服用本品的女性不应哺乳。

【儿童用药】

3岁以上儿童使用小品请参见【用法用量】。主要来自国外儿童研究数据，中同儿童人群用药安全有效性数据有限。 尚无3岁以下儿童用药经验。

【老年用药】

与年龄有关的肌酐清除率的降低对甲磺酸伊马替尼的药代动力学无明显影响。应用本品治疗的老年患者或有心脏疾病史的患者，应首先测左心室射血分数(LVEF)，在治疗期间，患者有明显的心功能衰竭症状，应全面检查，并根据临床症状进行相应治疗。

【药物相互作用】可改变伊马替尼血浆浓度的药物

CYP3A4抑制剂：健康受试者同时服用单剂酮康唑 (CYP3A4抑制剂) 后，伊马替尼的药物暴露量显著增加(平均最高血浆浓度(Cmax)和伊马替尼曲线下面积(AUC)可分别增加26%和40%) 。尚无与其它CYP3A4抑制剂 (如：伊曲康唑、红霉素和克拉霉素) 同时服用的经验。

CYP3A4诱导剂：健康志愿者服用利福平后，伊马替尼的清除增加3.8倍 (90%可信区间=3.5-4.3倍) ，但Cmax，AUC(0-24)，和AUC(0-8)，分别下降54%、68%和74%。在临床研究中发现，同时给予苯妥英药物后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效减低。在服用酶诱导的抗癫痫药 (enzyme-inducing anti-epileptic drugs，EIAEDs) 如卡马西平、奥卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同时接受本品治疗的恶性神经胶质瘤患者中亦观察到类似的结果。与不同时服用EIAEDs相比，伊马替尼的AUC降至73%，其它CYP3A4诱导剂如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有类似问题，因此应避免伊马替尼与CYP3A4诱导剂同时服用。在已发表的两项研究中，伊马替尼与含有StJohn麦汁浸膏制剂合用时可导致本品的AUC下降30-32%。

甲磺酸伊马替尼可使下列药物改变血浆浓度

伊马替尼使辛伐他丁 (CYP3A4底物) 的平均Cmax和AUC分别增加2倍和3.5倍。应谨记伊马替尼可增加经CYP3A4代谢的其他药物 (如苯二氮卓类、双氢吡啶、钙通道拮抗剂、和其它HMG-CoA还原酶抑制剂等) 的血浆浓度。因此同时服用本药和治疗窗狭窄的CYP3A4底物 (如环孢素、匹莫齐特) 时应谨慎。

在与抑制CYP3A4活性相似的浓度下，伊马替尼还可在体外抑制CYP2D6的活性，因此在与甲磺酸伊马替尼同时服用时，有可能增加系统对CYP2D6底物的暴露量，尽管尚未作专门研究，建议慎用。

伊马替尼在体外还可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同时服用华法林后可见到凝血酶原时间延长。因此在甲磺酸伊马替尼治疗的始末或更改剂量时，若同时在用双香豆素，应短期监测凝血酶原时间。

伊马替尼400mg剂量每天2次对CYP2D6诱导的美托洛尔代谢的抑制作用很弱，美托洛尔的Cmax和AUC大约增加23%。伊马替尼与CYP2D6诱导剂如美托洛尔合用，似乎不存在药物间相互作用的危险因素，可不必调整剂量。

体外实验表明，伊马替尼可抑制对乙酰氨基酚的O-葡糖醛酸化。

应警告患者避免使用含有对乙酰氨基酚的非处方药和处方药 (见【注意事项】) 。

【药物过量】

治疗剂量以上的用药经验有限。仅有自发性报告的个别病例和文献中对本品过量的个案报道。一般这些病例病情都有改善或恢复。若发生过量，应密切观察病人，并给予适当的支持性治疗。不同剂量下报告的事件如下：成人用药过量：1200到1600mg（持续时间从1至10天不等）：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、红斑、水肿、肿胀、疲乏、肌肉痉挛、血小板减少、各类血细胞减少症、腹痛、头痛、食欲减退。1800到3200mg（每口剂量最高达3200mg，使用6天）：无力、肌痛、磷酸肌酸激酶(CPK)升高、胆红素升高、胃肠疼痛。6400mg（单剂量）：文献中报道一例患者出现恶心、呕吐、腹痛、发热、面部浮肿、中性粒细胞计数下降、氨基转移酶升高。8-10g（单剂量）：报告出现呕吐和胃肠疼痛。儿童用药过量一名暴露于单剂量400mg药物的三岁男童出现呕吐、腹泻和食欲缺乏，另一名三岁男童暴露于单剂量980mg药物，出现白细胞计数下降和腹泻。

【药理毒理】

在经伊马替尼长期治疗后，大鼠机会性感染的发生率增加，并且猴子体内通常被抑制的疟疾感染病情加重。遗传毒性在一项体外细菌(Amcs tcst)试验、一项体外哺乳动物细胞分析（小鼠淋巴瘤实验）和一项体内人鼠微核试验中，伊马替尼均没有显示任何遗传毒性。在一项体外哺乳细胞诱裂性(clastogenicity)试验中（中国地鼠卵巢细胞染色体畸变），当代激活时，伊马替尼可致阳性结果。出现在成品中的因生产过程而产生的两个中间产物在Ames实验显示致突变性，其中一个中间产物在小鼠淋巴瘤试验中也是阳性。生殖毒性一项生育力试验中，连续70天给予雄性大鼠60mg/kg(约相当于最大临床剂量800mg/天)，睾丸和副睾的重量减轻，同时精子的活动度降低。狗口服剂量＞30mg/kg时，也观察到其精子的产生有轻度到中度降低。在一项雌性大鼠的生育力研究中，交配和孕鼠的数量没有变化，但是在剂量60mg/kg而不是≤20mg/kg时，植入后胎儿的死亡明显增加，同时活胎数降低。在一项大鼠围产期的发育研究中，口服给予45mg/kg/天，死胎的数量和出生后第0天到笫4天之间死亡的数量增加。F1代仔鼠给予同样的剂量，从出生到终点解剖，平均体重降低。F1代的生育力没有受到影响，但注意到45mg/kg/天剂量组吸收的数量增加，同时能够生育的胎儿的数量降低。母代动物给予45mg/kg/天，F1代给予15mg/kg/天(临床最大剂量800mg的1/4)，为无毒性作用的剂量水平。在器官形成期给予大鼠伊马替尼≥100mg/kg有致畸作用，该剂量约相当于临床最大剂量800mg天的1.5倍。致畸作用包括露脑和脑膨出，以及缺失/缺损额骨和/或缺失顶骨。在≤30mg/kg组没有观察到上述作用。致癌性在为期2年的大鼠致癌性研究中，伊马替尼给药方案为15、30和60mg/kg/天，结果60mg/kg/天组的雄性大鼠和≥30mg/kg/天组的雌性大鼠的寿命显著缩短，显示有明显统计学意义。死亡大鼠的组织病理学结果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性进展性肾病（雌性）和包皮腺乳头状瘤是主要的死因。出现肿瘤变化的靶器官有肾脏、膀胱、尿道、包皮腺和阴带腺、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区。伴有肿瘤损害的靶器官中未观察到毒性效应水平（无可见反应剂量，NOEL）的剂量为：肾脏、膀胱、尿道、小肠、甲状旁腺、肾上腺和胃部无腺体区30mg/kg/天，包皮腺和阴蒂腺15mg/kg/天。包皮腺/阴蒂腺的/乳头状瘤/癌瘤的发生率在30和60mg/kg/天剂量水平时较明显，相当于人每日暴露量400mg/天或800mg/天剂量水平的0.5-4或0.3-2.4倍（根据AUC评价），而340mg/m2的剂量水平则相当于儿童（根据AUC评价）每日暴露量的0.4-3.0倍。60mg/kg/天剂量水平时，肾脏腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳头状瘤、小肠腺、甲状旁腺腺瘤、肾上腺的良性和恶性髓质肿瘤以及无腺体胃部乳头状瘤/癌瘤易发生。以上大鼠致癌性研究结果．与人类的关联性目前不详，来自于临床试验和自发性不良事件报告的安全性数据分析尚未证明接受伊马替尼治疗的患者的恶性肿瘤发病率高于普通人群。早期临床前试验中尚未证实心血管系统、胰腺、内分泌器官和牙齿的非肿瘤损害。在某些动物中，引起心功能不全的最重要体征包括心肌肥厚和心脏扩大。

【药代动力学】

伊马替尼的药代动力学是在25-1000mg剂量范围，在单剂量和达稳态后评价的。伊马替尼剂量在25-1000mg范围内，其平均曲线下面积(AUC)的增加与剂量存在比例关系。重复给药的药物累积量在达稳态时为1.5～2.5倍。吸收伊马替尼的平均绝对生物利用度为98%，口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数波动在40-60%之间。与空腹时比较，高脂饮食后本药吸收率轻微降低（Cmax减少11%，tmax延后1.5小时），AUC略减少(7.4%)。分布约95%与血浆蛋白结合，绝大多数是与白蛋白结合，少部分与α-酸性糖蛋白结合，只有极少部分与脂蛋白结合。整个机体内的总体分布浓度较高，分布容积为4.9L/kg体重，但红细胞内分布比率较低。体内组织中有关药物分布情况仅来源于临床前的资料。肾上腺和性腺中摄取水平高，中枢神经系统中摄取水平低。代谢人体内主要循环代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，在体外其药效与原药相似。该代谢物的血浆AUC是原药甲磺酸伊马替尼AUC的16%。伊马替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制剂，因此，可影响合用药物的代谢（见【药物相互作用】）。消除伊马替尼的消除半衰期为18小时，其活性代谢产物半衰期为40小时，7天内约可排泄所给药物剂量的81%，其中从粪便中排泄68%，尿中排泄13%。约25%为原药（尿中5%，大便中20%），其余为代谢产物，在粪便和尿中活性代谢产物和原药的比例相似。特殊患者群的药代动力学成人群体药代动力学研究表明，性别对药代动力学无影响，体重的影响也可忽略不计。给予同样的剂量(400mg/天)，GIST患者其稳态时的药物暴露量是CML患者的1.5倍。依据初步的GIST患者的群体药代动力学研究，伊马替尼的药代动力学有3项指标的变化（白蛋白、WBC和胆红素）在统计学上有显著性影响。低白蛋白水平降低清除，正如较高的WBC水平。但是这些影响并不足以断定剂量需要调整。儿童用药儿童和青少年260mg/m2和340mg/m2的使用剂量会产生同样的药物暴露，分别相当于成人的400mg和600mg。以340mg/m2/天的剂量经每日一次重复给药后，第8天和第1天的AUC(0-24))比显示出有1.7倍的药物蓄积。老年用药据报道在一项超过65岁的患者大于20%的临床研究结果，年龄对药代动力学没有明显的影响。器官功能不全伊马替尼及其代谢产物几乎不通过肾脏排泄。轻、中度肾功能不全患者的血浆暴露量略高于肾功能正常的患者，增加约1.5-2倍，与血浆AGP水平增加1.5倍相符，AGP可与伊马替尼牢固结合。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故肾功能不全和肾功能正常患者者的伊马替尼原药清除率基本相似（见【用法用量】，【注意事项】）。尽管药代动力学结果显示有个体差异，但与肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者对伊马替尼的平均暴露量未见增加（见【用法用量】，【注意事项】，【不良反应】）。

【贮藏】遮光，密封，室温（10~30℃）保存。

【包装】铝箔和PVC/PVDC硬片包装，12粒/板，1板/盒。    

【有效期】18个月

【批准文号】国药准字H20133198

【生产企业】正大天晴药业集团股份有限公司

1.用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）的慢性期、加速期或急变期；

2.用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质瘤（GIST）的成人患者；用于以下适应症的安全有效性信息主要来自国外研究资料，中国人群数据有限：

3.用于治疗成人复发的或难治的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。

4.用于治疗嗜酸细胞过多综合症（HES）和/或慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL）伴有FIPILI-PDGFRα融合激酶的成年患者。

5.用于治疗骨髓增生异常综合征/骨髓增生性疾病（MDS/MPD）伴有血小板衍生生长因子受体（PDGFR）基因重排的成年患者。

6.用于治疗侵袭性系统性肥大细胞增生症（ASM），无D816V c-Kit基因突变或未知c-Kit基因突变的成人患者。

7.用于治疗不能切除，复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）。

8.用于Kit （CD117）阳性GIST手术切除后具有明显复发风险的成人患者的辅助治疗。极低及低复发风险的患者不应该接受该辅助治疗。

详见说明书。

详见说明书。