【则乐药品名称】

通用名称:甲苯磺酸尼拉帕利胶囊

商品名称:则乐

英文名称:Niraparib Tosylate Capsules

汉语拼音: Jiaben Huangsuan Nilapali Jiaonang

【则乐成份】

本品活性成分为甲苯磺酸尼拉帕利

化学名称: 2-[4-(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺4-甲基苯磺酸盐一水合物

分子式: C19H20N4O·C7H8O3S·H2O

分子量: 510.61

【则乐性状】本品内容物为白色至类白色粉末。

【则乐适应症】本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

【则乐规格】100mg (按C19H20N4O计)

【则乐用法用量】

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。

剂量

本品推荐剂量为每天一次口服 300mg,直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。

建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。本品可在进餐或空腹时服用。睡前给药可能会控制恶心。

患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。

如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。

剂量调整

针对不良反应的剂量调整

在表1中提供不良反应的处理建议。 通常情况下，建议首先暂停治疗(但暂停治疗应不超过28天)，至不良反应缓解，然后在相同剂量下重新开始治疗。如果再次发生不良反应，建议下调剂量。如果28天给药暂停后不良反应仍持续，建议停用本品。!如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议永久停药。

基于不良反应进行剂量下调。建议剂量下调首先从每天3粒胶囊(300mg)减少至每天2粒胶囊(200mg)。如果需要进一步下调剂量，可第二次下调剂量，从每天2粒胶囊(200mg)减少至每天1粒胶囊( 100mg)。容针对不良反应的推荐剂量调整在表1和表2中列出。

低体重患者

NOVA研究中，约25％的患者体重低于58kg,并且约有25％的患者体重大于77kg。低体重患者(78％)中3或4级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者(53％)。仅有13％的低体重患者在第3个疗程(28天为1个疗程)之后仍保持300 mg剂量。对于体重低于58 kg的患者，可考虑200 mg的起始剂量。

特殊人群用药

肝功能损害

对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量，目前尚无重度肝功能损害患者的数据，这些患者应慎用(参见[药代动力学] )。

肾功能损害

对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。 目前尚无接受血液透析治疗的重度肾功能损害或终晚期肾病患者的数据:这些患者应慎用（参见[药代动力学]）。

儿童

尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。

5老年人

对于老年患者(≥65岁)，无需调整剂量。 年龄≥75岁的患者临床数据有限。

【则乐不良反应】

由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应用中的不良反应发生率。

在试验1 (NOVA)中，已在367例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中研究本品单药治疗(300 mg每天一一次)的安全性。试验1中不良反应导致69％的患者减量或暂停用药，其中频率最高的是血小板减少症(41％)和贫血(20％)。试验1中因不良反应导致的永久停药率为15％。这些患者接受本品治疗的中位暴露期为250天。

【则乐禁忌】对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应。

【则乐注意事项】

血液学不良反应

在NOVA研究中，接受本晶治疗的患者的基线血液学参数必须符合以下标准:中性粒细胞绝对计数(ANC) ≥1.5x109/L:血小板≥100x10/L， 且血红蛋白≥9 g/dL.在接受本品治疗的患者中，已有发生血液学不良反应(血小板减少症、贫血和中性粒细胞减少症)的报告。在NOVA研究中，367例患者中有48例(13％)发生出血事件，且伴有血小板减少症:除了世例严重不良反应全血细胞减少症伴3级瘀斑和血肿以外，其余所有出血事件均并发1到2级的血小板减少症。在基线血小板计数低于180x109/L 的患者中，血小板减少症的发生更为常见。接受本品治疗且基线血小板较低(<180x109/L)的患者中约有76％发生任何级别的血小板减少症，且这些患者中，45％ 发生3/4级血小板减少症。在小于1％的接受本品治疗的患者中观察到全血细胞减少症。如果患者发生的重度持续性血液学毒性反应(包括全血细胞减少症)，包括暂停用药后28天内未好转，应停用本品。

第一个月内每周检测一次全血细胞计数，在接下来10个月的治疗中每月监测一次，在此之后，建议定期监测治疗期间任何血液学参数的具有临床意义的变化(参见[用法用量] )。

如果患者发生重度持续性血液学毒性反应，且在暂停用药后 28天内仍来好转，应停用本品。

基于血小板减少症的风险，应慎用抗凝剂和已知会降低血小板计数的药品(参见[不良反应] )。

骨髓增生异常综合征1急性髓性白血病(MDS/AML)

在接受本品或安慰剂治疗的患者中，已有少量患者报告了MDS/AML，其中包括导致死亡的病例。在关键3期国际试验(NOVA)中，接受本品治疗的患者(1.4％) 中MDSAML的发生率与接受安慰剂治疗的患者(1％)相似。临床研究中接受本品治疗的共751名患者中7例(0.9％)发生MDS/AML.

患者在发生MDS/AME之前的接受本品治疗持续时间从I个月到大于2年不等。病例为典型的继发性、癌症治疗相关MDS/AML.所有患者既往接受过含铂化疗，并且有些患者还接受过其他DNA损伤药物和放疗。部分患者具有骨髓发育不良的病史。

如果患者在本品治疗过程中确认MDS和/或AML,应停止本品治疗，并接受其他适当的治疗。

高血压，包括高血压危象

在接受本品治疗的患者中，已有发生高血压包括高血压危象的报告。在开始本品治疗前，患者的既有高血压应得到充分的控制。第一年内每月监测一次血压，在此之后，在本品治疗期间应定期监测。

如必要，应采用降压药以及调整本品剂量的方式控制高血压(参见[用法用量])。在临床试验接受本品治疗期间，患者在每个28天疗程的第1天测量血压。在大多数情况下，采用标准降压治疗并伴或不伴本品剂量调整可充分控制高血压(参见[用法用量])。在高血压危象病例或降压治疗无法充分控制的高血压，则应停用本品。

妊娠/避孕

处于妊娠期或不愿意在治疗期间以及接受最后次给药后1个月内采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不应使用本品。对于有生育能力的女性在接受本品治疗之前应进行妊娠试验。

对驾驶和机械操作能力的影响

本品对驾驶和机械操作能力具有中度影响。服用本品的患者可能发生无力、疲乏和头晕。发生这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机械。

【则乐孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

目前尚无或仅有有限数量的本品在妊娠期女性中应用的数据。尚未开展动物生殖和发育毒性研究。但是，基于其作用机制，在对妊娠期女性应用的情况下，本品可引起胚胎或怡儿损害，包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期间使用本品。

哺乳

关于人类乳汁中是否存在尼拉帕利或其代谢产物是否会通过血乳屏，障进入乳汁，是否对母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响，目前尚无可用数据。但由于本品有对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应的潜在可能性，建议哺乳期女性在接受本品治疗期间和最后一次给药后6个月内避免进学行母乳喂养。

具有生育能力的女性在治疗期间不应妊娠，且在治疗开始时应处于非妊娠状态。建议有生育能力的女性在接受治疗之前应进行妊娠试验。

具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后6个月内必须采取有效的避孕措施。

生育力

基于动物研究，对于具有生育能力的男性，本品可能损害其生育能力(参见[药理毒理] )。

【则乐儿童用药】目前尚未在儿童患者中确认本品的安全性和有效性。

【则乐老年用药】

在试验1(NOVA)中，35％的患者年龄≥65岁，8％的患者年龄≥75岁。总体而言，未观察到本品的安全性和有效性在这些患者与较年轻患者之间存在差异，但不能排除一些老年人会更敏感。

【则乐药物相互作用】

尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。

体外研究

折CYP抑制：尼拉帕利或其主要代谢产物MI均不是CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4抑制剂。

CYP诱导：尼拉帕利或MI均不是CYP3A4诱导剂。尼拉帕利在体外是CYPIA2的弱诱导剂。

代谢底物:尼拉帕利是体内羧酸酯酶(CE)和UDP-葡糖醛酸基转移酶(UGT)的一种底物。

转运蛋白系统抑制:尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白(BCRP) 的一种弱抑制剂，但不抑制P-糖蛋白((P-gp)或胆酸盐外排转运蛋白(BSEP)。M1不是P-gp、BCRP或BSEP的抑制剂。尼拉帕利或MI均不是有机阴离子转运多肽(OATP) IB1、 OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT)1，有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT)2的抑制剂。

转运蛋白系统底物:尼拉帕利是P-g和BCRP的底物。尼拉帕利不是BSEP的底物。代谢产物MI不是P-gp、BCRP或BSEP的底物。尼拉帕利或MI均不是有机阴离子转运多肽(OATP)1B1、OATP 1B3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 1,有机阴离子转运蛋白(OAT) 1、OAT3或有机阳离子转运蛋白(OCT) 2的底物。

【则乐药物过量】目前对于本品过量用药事件尚无特殊治疗，过量用药的症状尚未确如果发生过量用药，医护人员 应采取对症支持治疗。

【则乐临床试验】

试验1（NOVA）是一项双盲、安慰剂对照试验，铂敏感复发性上性卵巢粥$输卵管癌或原发性腹膜癌患者(n=553)在末次治疗后8周内以2:1的比例随机化进入本品300mg每天一次口服组或匹配安慰剂组。所有患者均接受过至少2次既往含铂化疗方案，并且在末次含铂化疗后达到缓解(完全缓解或部分缓解)。

随机化分层因素包括：倒数第2次含铂治疗后疾病出现进展的时间(6个月至<12个月和≥12个月)、倒数第2次或最近期含铂治疗方案中联合使用贝伐单抗(是/否)、以及末次铂治疗期间的最佳应答(完全缓解和部分缓解)。基于BRCA分析结果，将具备入选资格的患者分配至两个队列之一。将发生有害(deleterious) 或疑似有害(suspecteddeleterious)胚系BRCA突变(gBRCAmut)的患者分配至胚系BRCA突变(gBRCAmut)队列(n=203)，并将无胚系BRCA突变的患者分配至非-gBRC4mut队列(n=350)。

主要疗效指标为PFS (无进展生存期)主要通过根据 RECIST (实体瘤应答评价标准，版本1.1)进行的独立中心评估确定。在某些情况下，也可应用RECIST以外的标准，如临床体征、 症状和CA-125 升高。

接受本品治疗的患者年龄范围为57-64岁，接受安慰剂治疗的患者年龄范围为58-67岁。86％ 的患者为白人。基线时，67％ 接受本品的患者以及69％接受安慰剂的患者的ECOG为0元约40％的患者在美国或加拿大招募，51％的患者对末次含钳治疗产生完全缓解，两组中39％的患者自倒数第2线含铂治疗以来的间期为6-12个月。26％本品治疗的患者和31％安慰剂治疗的患者既往接受过贝伐单抗治疗。约有40％的患者已接受过3线或更多线的治疗。

试验证明，gBRCAmat 队列和非-gBRCAmut 队列中，随机分入尼拉帕利组的患者的PFS相比安慰剂组有统计学显著性的改善(表5，和图1和2)。

【则乐药理毒理】

药理作用

尼拉帕利是一种多聚ADP-核糖聚合酶(PARP) PARP-1和PARP-2的抑制剂。PARP在DNA修复中起作用。体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤、细胞凋亡和细胞死亡。在具有或不具有BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。在BRCA1/2缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组BRCA1/2缺陷(突变或野生型)的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。

毒理研究

遗传毒性

尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果阳性。该致畸变性与尼拉帕利主要药理学中可引起基因组不稳定性相一致， 提示其在人体中可能具有潜在的遗传霉性。尼拉帕利Ames试验结果阴性。

生殖毒性

基于尼拉帕利的作用机制，考虑到其对胎仔的潜在风险，未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性研究。

尼拉帕利尚末进行生育力研究。大鼠和犬3个月重复给药毒性试验中心，每天一次经口给予尼拉帕利，分别在大鼠≥10 mg/kg和犬≥1.5 mg/kg剂量下(分别约为临床推荐每天300mg剂量下系统暴露量AUC0-24hr的0.3和0.012倍)可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少，停药4周后可见恢复趋势。

致癌性

尼拉帕利尚未进行致癌性研究。

其他

在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和血清素转运蛋白(SERT) 结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其IC50值低于临床推荐剂量下患者的稳态Cmin。尼拉帕利在患者中可潜在地引起与抑制这些转运蛋白有关的反应(例如，心血管或CNS)。

切断迷走神经的犬静脉给予(给药时长大于30分钟)尼拉帕利1、3和10mg/kg(血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cax的0.7、2和8倍)，导致动脉压相对于给药前水平分别升高13-20、18-27 和19-25％，心率相对于给药前水平分别加快2-11、4-17和12-21％。

此外，在大鼠和猴中，尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。两只恒河猴经口给予尼拉帕利10 mg/kg后，尼拉帕利的脑脊液(CSE) ，血浆Cmax比值分别为0.1和0.52.

【则乐药代动力学】

全球PK数据

尼拉帕利300mg单次给药后，平均(土SD)血浆峰浓度(C )为804( 403) ng/mL.在30 mg批准推荐剂量的0.1倍)至400 mg (批准推荐剂量的13倍)的日剂量范围内，尼拉帕利全身暴露(C和AUC)水平的升高与剂量成正比。对于30 mg至400 mg的剂量范围，每天一次给药连续21天后尼拉帕利暴露的蓄积比约为2倍。

吸收

尼拉帕利的绝对生物利用度约为73％。尼拉帕利口服给药后，在3小时内达血浆峰浓度CGas高脂膳食(800-1,000 卡，膳食中约50％的总热量来源于脂肪)未显著影响尼拉帕利的药代动力学。

分布

尼拉帕利与人类血浆蛋白的结合率为830％。平均(±SD) 表观分布容积(Vd/F)为1220 (±1114) L。在一项群体药代动力学分析中，尼拉帕利在癌症患者中的Vd/F为1074L。

清除

尼拉帕利日剂量300mg多次给药后，平均半衰期(t1/2)为36小时。在一项群体药代动力学分析中，癌症患者中尼拉帕利的表观总清除率(CLF)为16.2 L/h。

代谢

尼拉帕利主要通过羧酸酯酶(CEs)代谢，形成其主要无活性代谢产物，这些代谢产物随后会发生葡糖苷酸化。

排泄

单次口服放射性标记的尼拉帕利300mg后，21天内尿液中回收到的给药剂量的平均百分比为47.5％ (范围33.4％至60.2％)，粪便中为38.8％ (范围28.3％至47.0％)。在6天内采集的合并样本中，尿液和粪便中回收到的原型尼拉帕利分别占给药剂量的11％和19％。

特殊人群

年龄(18至65岁）、种族/族群和轻度至中度肾功能受损均对尼拉点帕利的药代动力学无临床显著影响。

重度肾功能受损或接受血液透析治疗的晚期肾病对尼拉帕利药代动力学的影响尚不明确。

中度成重度盱功能受损对尼拉帕利药代动力学的影响尚不明确。

中国PK数据( 研究ZL -2306 -002)

中国癌症受试者单次口服尼拉帕利胶囊100 mg、200mg和300mg后，血浆中尼拉帕利的达峰时间(Tmax）中位值分别为3.01、2.99和3.05 h,峰浓度(Cmax)平均值分别为1002.67、 1874.24和3307.89 nM。 体内暴露量随给药剂量的增加而增大，AUC平均值分别为25733.42、47564.15和90006.44 h·nM。在100 mg~300 mg剂量范围内，终末相消除半衰期、表观清除率、表观分布容积和平均驻留时间基本不随给药剂量的变化而变化，临床推荐剂量300mg组的t1/2平均值为36.45h, CL/F平均值为11.180 Lh, Vd/F平均值为560.63 L, MRT平均值为46.36 h。

中国癌症受试者多次口服尼拉帕利胶囊100mg、200mg和300mg(每天一次，连续15天)后，尼拉帕利蓄积比的平均值分别为3.02、2.77和2.73。

【则乐贮藏】密封，在25C以下保存。

【则乐包装】聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和药用包装用铝箔组成的铝塑包装: 30粒/盒、60粒/盒。

【则乐有效期】18个月

【则乐执行标准】注册标准号: YBH03062019

【则乐批准文号】药品注册证号:国药准字H20190035

【则乐生产企业】

企业名称:再鼎医药(上海)有限公司

生产厂名称:再鼎医药(苏州)有限公司

生产厂地址:苏州工业园区桑田街218号生物产业园8栋

【则乐核准日期】2019年12月26日

本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。
剂量
本品推荐剂量为每天一次口服 300mg,直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。
建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。本品可在进餐或空腹时服用。睡前给药可能会控制恶心。
患者应在含铂化疗结束后的8周内开始本品治疗。
如果患者呕吐或漏服一剂，不应追加剂量，而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。
剂量调整
针对不良反应的剂量调整
在表1中提供不良反应的处理建议。 通常情况下，建议首先暂停治疗(但暂停治疗应不超过28天)，至不良反应缓解，然后在相同剂量下重新开始治疗。如果再次发生不良反应，建议下调剂量。如果28天给药暂停后不良反应仍持续，建议停用本品。!如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议永久停药。
基于不良反应进行剂量下调。建议剂量下调首先从每天3粒胶囊(300mg)减少至每天2粒胶囊(200mg)。如果需要进一步下调剂量，可第二次下调剂量，从每天2粒胶囊(200mg)减少至每天1粒胶囊( 100mg)。容针对不良反应的推荐剂量调整在表1和表2中列出。
低体重患者
NOVA研究中，约25％的患者体重低于58kg,并且约有25％的患者体重大于77kg。低体重患者(78％)中3或4级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者(53％)。仅有13％的低体重患者在第3个疗程(28天为1个疗程)之后仍保持300 mg剂量。对于体重低于58 kg的患者，可考虑200 mg的起始剂量。
特殊人群用药
肝功能损害
对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量，目前尚无重度肝功能损害患者的数据，这些患者应慎用(参见[药代动力学] )。
肾功能损害
对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。 目前尚无接受血液透析治疗的重度肾功能损害或终晚期肾病患者的数据:这些患者应慎用（参见[药代动力学]）。
儿童
尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。
5老年人
对于老年患者(≥65岁)，无需调整剂量。 年龄≥75岁的患者临床数据有限。

由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应用中的不良反应发生率。
在试验1 (NOVA)中，已在367例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中研究本品单药治疗(300 mg每天一一次)的安全性。试验1中不良反应导致69％的患者减量或暂停用药，其中频率最高的是血小板减少症(41％)和贫血(20％)。试验1中因不良反应导致的永久停药率为15％。这些患者接受本品治疗的中位暴露期为250天。