【飞尼妥药品名称】

通用名称：依维莫司片

商品名称：飞尼妥 Afinitor

英文名称：Everolimus Tablets

汉语拼音：Yiweimosi Pian

【飞尼妥成份】本品主要成份为依维莫司。

【飞尼妥性状】本品为白色或微黄色片。

【飞尼妥适应症】

依维莫司适用于治疗以下患者：

1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。

2、不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。

3、需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞 瘤（SEGA）成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即SEGA肿瘤 体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能 否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

【飞尼妥规格】（1）2.5mg （2）5mg （3）10mg

【飞尼妥用法用量】

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。

晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤

推荐剂量：

本品的推荐剂量为10mg每日一次。

本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参 见[药代动力学]）。

用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本 品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。

只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。

剂量调整：

不良反应的处理

处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。 如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见[注意事项]）。如果剂量减 至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。

表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了 常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。

严重程度分级：1级=轻微症状；2级=中度症状；4级=威胁生命的症状。

如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大约50％

日常生活（ADL）：在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢、碘、百里香衍生物的产品，因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化。

肾功能受损：在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见[药代动力学]）。

肝功能受损：肝功能受损会使依维莫司暴露量增加（参见[注意事项]）。按如下方式进行给药调整：

轻度肝功能受损（Child-Pugh A级）：推荐剂量为7.5mg/日；如果不能很好地耐受， 可将剂量降至5mg/日。

中度肝功能受损（Child-Pugh B级）：推荐剂量是5mg/日；如果不能很好地耐受， 可将剂量降至2.5mg/日。

重度肝功能受损（Child-Pugh C级）：如果预期的获益高于风险，可以采用2.5mg/日 一次，但不得超过这一剂量。

治疗过程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh分级）状态发生变化，应调整剂量。

CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂

避免应用CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见[注意事项]和 [药物相互作用]）。

当与CYP3A4和/或PgP中效抑制剂（如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、 维拉帕米、地尔硫卓）合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂， 可将本品剂量降至2.5mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积（AUC）调整到 不用抑制剂时的AUC范围内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从2.5mg增至5mg。如果 停用中效抑制剂，在本品剂量增加前应该允许有约2-3天的洗脱期。如果停用中效抑制剂，本 品剂量应该恢复到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平。

在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。

CYP3A4强效诱导剂

避免合并使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀 和苯巴比妥）。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂，应考虑将本品以5mg剂量递增，从 10mg每日一次增至20mg每日一次。根据药代动力学数据，预期增量后的本品剂量可以使AUC 调整到未用诱导剂时的AUC范围内。然而，尚没有在使用强效CYP3A4诱导剂患者中调整给药 剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂，本品剂量应恢复至服用强效CYP3A4诱导剂之前 的剂量（参见[注意事项]和[药物相互作用]）。

圣约翰草（金丝桃）可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤

推荐剂量

推荐起始剂量为4.5mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星 形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。

剂量按体表面积（BSA，m2）个体化，体表面积的计算采用Dubois公式，其中体重（W） 的单位是千克，身高（H）的单位是厘米BSA= （W0.425×H0.725）×0.007184

对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的 患者，推荐起始剂量为2.5mg/m2每日一次（参见[用法用量]“剂量调整”）。对于需要同 时使用强效CPY3A4诱导剂的患者，推荐起始剂量为9mg/m2每日一次（参见[用法用量]“剂 量调整”）。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。

通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量（参见[用法用量]“治疗药物监测”）。必 要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5-15ng/ml （参见[用法用量]“剂量调整”和“治 疗药物监测”）。

持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。

治疗药物监测

对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药 物监测中应使用相同的分析方法和实验室。

应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或 抑制剂后、或肝功能改变后的大约2周，评估谷浓度。达到稳定剂量后，在治疗期间，对于体 表面积改变的患者应每3-6个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每6-12个月监 测一次谷浓度。

调整剂量以使谷浓度达到5-15ng/ml。

如果谷浓度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日剂量。

如果谷浓度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日剂量。

如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次。

剂量调整

不良反应的处理

如果发生严重和/或不可耐受的不良反应，需要减少剂量和/或暂停本品治疗（参见[注意事项]）。将本品剂量降低大约50％。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量， 则应每隔一日给药一次（参见表1）。

肾功能受损：在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见[药代动力学]）。

肝功能受损：对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起 始剂量需降低大约50％ （参见[用法用量]“推荐剂量”）。对于轻度（Child-Pugh A级） 或中度（Child-PughB级）肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整 推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。

应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参 见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。

CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂

使用本品的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉 霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立 康唑）（参见[注意事项]“药物相互作用”和[药物相互作用]“可升高依维莫司血药浓 度的药物”）。

对于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂（例如，氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红 霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓）的患者：将本品剂量降低大约50％。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔 一日给药一次（参见[用法用量]“推荐剂量”）。

应在降低剂量后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。

在停用中效抑制剂2-3天后，本品剂量应恢复到开始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂 之前的剂量水平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见[用法用量]“推荐剂 量”和“治疗药物监测”）。

避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的食物或营养补充剂（如西柚、西柚汁）。

CYP3A4强效诱导剂

如果有替代治疗可用，应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福 平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥）（参见[注意事项]“药物相互作用”及[药物相互 作用]“可降低依维莫司血药浓度的药物”）。对于需要使用强效CYP3A4诱导剂的患者：

本品剂量加倍（参见[用法用量]“推荐剂量”）。

应在剂量加倍后的大约2周，评估依维莫司谷浓度，必要时调整剂量，使谷浓度维持在 5-15ng/ml （参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。

在停用强效诱导剂后，本品的剂量应恢复到开始使用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量水 平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗 药物监测”）。

避免食用已知会诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充剂（如圣约翰草[金丝桃]）。

【飞尼妥不良反应】

在说明书的另一章节中更详细地讨论了下列严重不良反应（参见[注意事项]）：非感染性肺炎，感染，口腔溃疡，肾功能衰竭。

因各项临床试验的执行背景差异很大，所以观测到的不良反应发生率不能直接与其它试 验中的发生率进行比较，并且可能不能反映出临床实践中观察到的发生率。

晚期肾细胞癌患者的临床研宄经验，以下资料描述了一项随机、对照试验的结果，使用过舒尼替尼和/或索拉非尼治疗的转移 性肾细胞癌患者接受本品（n=274）和安慰剂（n=137）治疗。患者中位年龄为61岁（范围为 27-85岁），88％为高加索人，78％为男性。使用本品治疗患者的盲态研宄治疗时间中位数为 141天（范围为19-451天），应用安慰剂治疗患者的治疗时间中位数为60天（范围为 21-295 天）。

最常见的不良反应（发生率≥30％）为口腔炎、感染、虚弱、乏力、咳嗽和腹泻。最常见 的3至4级不良反应（发生率≥3％）为感染、呼吸困难、乏力、口腔炎、脱水、肺炎、腹痛 和虚弱。最常见的实验室异常（发生率多≥50％）为贫血、高胆固醇血症、高甘油二醋血症、高 血糖、淋巴细胞减少和肌酐升高。最常见的3至4级实验室异常（发生率≥3％）为淋巴细胞 减少、高血糖、贫血、低磷血症和高胆固醇血症。在依维莫司组观察到的死亡原因为急性呼 吸衰竭（0.7％）、感染（0.7％）和急性肾衰竭（0.4％），安慰剂组中没有死亡。本品和安慰 剂组导致永久性停药的治疗中不良事件（不考虑因果关系）发生率分别为14％和3％。导致治 疗中断的最常见不良反应（不考虑因果关系）为肺炎和呼吸困难。导致延迟治疗或减少剂量 的最常见原因为感染、口腔炎和肺炎。在本品治疗过程中需要进行医疗干预的最常见情况是 感染、贫血和口腔炎。

表2中比较了本品10mg每日一次组和安慰剂组的治疗中不良反应（发生率≥10％）。在 每个MedDRA系统器官分类中，不良反应按照发生率递减的顺序排列。

依维莫司组高于安慰剂组但发生率低于10％的其它值得关注的不良反应：胃肠道疾病：腹痛（9％）、口干（8％）、痔疮（5％）、吞咽困难（4％）。

全身疾病和给药部位异常：体重减轻（9％）、胸痛（5％）、发冷（4％）、伤口愈合延 迟（<1％）

呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：胸腔积液（7％）、咽喉痛（4％）、鼻溢液（3％）

皮肤和皮下组织疾病：手-足综合征（报告为手掌-足底红肿疼痛综合征）（5％）、甲病 （5％）、红斑（4％）、甲折断（4％）、皮肤病损（4％）、痤疮样皮炎（3％）。

代谢与营养疾病：已有糖尿病加重（2％）、新发生的糖尿病（<1％）

精神疾病：失眠（9％）

神经系统疾病：眩晕（7％ ）、感觉异常（5％）

眼科疾病：眼睑水肿（4％）、结膜炎（2％）

血管疾病：高血压（4％），深静脉血栓（<1％）

肾和泌尿系统疾病：肾功能衰竭（3％）

心脏疾病：心动过速（3％）、充血性心力衰竭（1％）

肌肉骨骼和结缔组织病：下颁痛（3％）

血液学疾病：出血（3％）

主要的实验室异常参见表3。

表3：晚期肾细胞癌患者中依维莫司组发生率高于安慰剂组的主要实验室异常

在中国开展的一项多中心、开放、无对照的肾癌临床试验中（n=64），观察到已知的雷 帕霉素衍生物类的预期不良反应。不良反应主要为1或2级，最常见的（>20％的患者中）药 物不良反应为：贫血（54.7％）、高甘油三酯血症（54.7％）、口腔溃疡（51.6％）、高胆固 醇血症（50.0％）、高血糖症（48.4％）、皮瘆（31.3％）、y-谷氨酰转移酶升高（26.6％）、 血肌酐升高（21.9％）、间质性肺疾病（21.9％）、AST升高（20.3％）、血小板计数减少 （20.3％）和瘙痒（20.3％ ）。

观察到非感染性肺炎：31.3％ （3级6.3％），其中最常见为间质性肺病（所有等级21.9％， 1-2级20.3％，3级1.6％），其余为肺炎（7.8％，3级3.1％）；肺间质纤维化（1.6％，均为 3级），1例死亡病例死于呼吸衰竭。因样本量有限，尚不确定中国人群和西方人群的差异。

晚期胰腺神经内分泌瘤患者的临床研究经验

以下数据描述了一项在晚期胰腺神经内分泌瘤患者中进行的随机对照试验中本品（n=204） 和安慰剂（n=203）的不良反应信息。参加试验患者的平均年龄为58岁（范围为20-87岁）， 79％的患者为高加索人，55％的患者为男性。安慰剂组患者在疾病进展时可交叉至本品开放组。

最常见不良反应（发生率≥30％）是口腔炎、皮瘆、腹泻、疲劳、水肿、腹痛、恶心、发 热和头痛。最常见3到4级不良反应（发生率≥5％）是口腔炎和腹泻。最常见实验室检查异常 （发生率≥50％）是血红蛋白降低、高血糖、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、碳酸氢盐降低 以及AST升高。最常见3到4级实验室异常（发生率≥3％）是高血糖、淋巴细胞减少、血红蛋 白降低、低磷血症、碱性磷酸酶升高、中性粒细胞减少、AST升高、血钾降低和血小板减少 症。在双盲治疗中，7名服用本品患者、1名服用安慰剂患者死亡（不良事件为主要原因）。 依维莫司组死亡原因包括：急性肾功能衰竭、急性呼吸窘迫、心脏骤停、死亡原因不明、肝 功能衰竭、肺炎和脓毒症各一例。安慰剂组一名患者因肺栓塞死亡。在交叉至本品开放组治 疗后，又有3名患者死亡（1名胰岛素瘤患者因低血糖和心脏骤停死亡；一名因MI伴CHF死亡； 一位猝死）。治疗中导致永久退出试验的不良事件发生率在本品和安慰剂治疗组分别为20％和 6％。需要推迟给药或减少剂量的患者在依维莫司组为61％，而安慰剂组为29％。依维莫司组 有6名患者出现3到4级肾功能衰竭，而安慰剂组有3名。血栓事件包括依维莫司组有5名患者、 安慰剂组有1名患者出现肺栓塞，依维莫司组有3名患者、安慰剂组有2名患者出现血栓形成。

表4比较了治疗中本品10mg每日一次组和安慰剂组中发生率≥10％的不良反应。

表5总结了关键的实验室异常。

尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤患者接受本品治疗的安全性数据。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者的临床研宄经验

以下资料基于在117名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中进行的随机 （2：1）、双盲、安慰剂对照的研宄（研宄1）。患者的中位年龄为9.5岁（范围0.8-26岁），93％ 为高加索人，57％为男性。盲态研宄治疗的中位持续时间在本品治疗组患者为52周（范围 24-89周），在安慰剂治疗组患者为47周（范围14-88周）。

本品治疗组中最常见（发生率多30％）的不良反应为口腔炎和上呼吸道感染。最常见（发 生率多2％）的3到4级不良反应为口腔炎、发热、肺炎、肠胃炎、攻击行为、烦躁和闭经。最 常见（发生率多50％）的主要实验室检查异常为高胆固醇血症和部分凝血活酶时间延长。最常 见（发生率多3％）的3到4级实验室检查异常为肺炎。

未见导致永久性终止治疗的不良反应。本品治疗组患者中有55％的患者因不良事件而调整 给药（中断治疗或减量）。导致本品给药调整的最常见不良反应为口腔炎。

表6总结了本品治疗组患者中发生率彡10％且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应。实 验室检查异常单独列于表7。

接受本品治疗的10-55岁女性患者中有17％ （3/18）发生闭经，安慰剂组女性患者中没有 发生。在这些接受本品治疗的女性患者中，报告发生了以下月经异常：痛经（6％）、月经过 多（6％）、子宫出血（6％）和月经不调（6％）。

使用本品治疗的患者中发生的其它不良反应包括：恶心（8％）、四肢疼痛（8％）、失眠 （6％）、肺炎（6％）、鼻衄（5％）、过敏（3％）和肺炎（1％）。

表7：研究1中接受本品治疗的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中报告

在另一项非随机、开放性、为期34.2个月的包括28名患者的研宄（研宄2）中，长期随访 （范围4.7-47.1个月）发现了以下的其它显著不良反应和主要实验室检查异常：蜂窝织炎 （29％ ）、高血糖（25％）和肌酐升高（14％ ）。

尚缺乏中国结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者接受本品治疗的安全性数据。

【飞尼妥禁忌】

对本品有效成分、其它雷帕霉素衍生物或本品中任一辅料过敏者禁用。在使用依维莫司 和其它雷帕霉素衍生物患者中已观察到的过敏反应表现包括但不限于：过敏、呼吸困难、潮 红、胸痛或血管性水肿（例如，伴或不伴呼吸功能不全的气道或舌肿胀）。

【飞尼妥注意事项】

非感染性肺炎

非感染性肺炎是雷帕霉素衍生物（包括本品）的类效应。在临床试验中，本品治疗患者 中有19％的患者报告非感染性肺炎。常见药物毒性反应标准（CTC） 3级和4级的非感染性肺 炎发生率分别为4.0％和0.2％ （参见[不良反应]）。曾观察到个例死亡。

有非特异性呼吸系统体征和症状（如缺氧、胸腔积液、咳嗽或呼吸困难）的患者并经相 应检查排除了感染、肿瘤和其它原因，应考虑非感染性肺炎的诊断。告知患者要迅速报告任 何新出现的或加重的呼吸道症状。

放射学改变提示有非感染性肺炎但患者仅有极少（或没有）症状时，可继续本品治疗无 需调整剂量。影像学检查似乎过高估计了临床肺炎的发生率。

如果为中度症状，考虑中断治疗直至症状改善。可考虑使用皮质类固醇。可以按之前所 用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见[用法用量]）。

对于4级非感染性肺炎病例，停止本品治疗。可考虑使用皮质类固醇直至临床症状缓解。 对于3级非感染性肺炎，应中断本品治疗直至缓解至<1级。根据个体患者的临床状况，可以 按之前所用剂量的大约一半重新开始本品治疗（参见[用法用量]）。如果再次发生3级事件， 应考虑终止本品治疗。即使在减量的情况下亦有发生肺炎的报告。

1、感染：本品具有免疫抑制性，因此患者易于感染细菌、真菌、病毒或原虫，包括机会致病菌导 致的感染（参见[不良反应]）。曾在使用本品治疗的患者中报告过局部感染和全身性的感 染（包括肺炎、分枝杆菌感染）、其它细菌感染和侵入性真菌感染（如曲霉菌病或念珠菌 病）、病毒感染（包括乙型肝炎病毒再激活）。少数为重度（例如导致脓毒症，呼吸衰竭或 肝衰竭）或致命性感染。

医师和患者应该知道使用本品治疗会增加感染的风险。在开始本品治疗前应彻底治疗已 经存在的侵入性真菌感染。服用本品时应警惕感染的症状和体征；如果诊断为感染，应迅速 开始相应的治疗并考虑中断或停止本品的治疗。如果诊断为侵入性全身真菌感染，应立即停 止本品治疗并进行相应的抗真菌治疗。

2、口腔溃疡：在服用本品治疗患者中曾发生口腔溃疡、口腔炎和口腔粘膜炎。在临床试验中，发生率 大约为44％-86％。4％-9％的患者报告了 3级或4级口腔炎（参见[不良反应]）。对于此类 病例，建议使用局部治疗，但含酒精、过氧化物、碘或百里香的漱口液会加重病情，应避免 使用。除非诊断为真菌感染，否则不应使用抗真菌药（参见[药物相互作用]）。

3、肾功能衰竭事件：在本品治疗的患者中观察到肾衰病例（包括急性肾衰），有些可导致死亡。对于存在可 能会进一步损害肾功能的其它风险因素的患者，尤其应监测肾功能（参见“实验室检查和监 测”）。

实验室检查和监测

4、肾功能：本品治疗患者中已有血肌酐增加和蛋白尿的报告（参见[不良反应]）。建议在开始本 品治疗前监测肾功能，包括检测血尿素氮（BUN）、尿蛋白和血肌酐，并定期复查。

5、血糖：本品治疗患者中已有高血糖症的报告（参见[不良反应]）。建议在开始本品治疗前以 及治疗后定期检查空腹血糖。如果本品与可能会引起高血糖的其它药物联合使用，建议进行 更频繁的检查。如果可能，应该在患者开始本品治疗前获得理想的血糖控制。

6、血脂：本品治疗患者中曾有血脂异常（包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症）的报告。建议在 开始本品治疗之前检查血胆固醇和甘油三酯，之后定期检查，并建议采用适当的医学治疗进 行处理。

7、血液学参数：本品治疗患者中有血红蛋白、淋巴细胞、中性粒细胞和血小板减少的报告（参见[不良 反应]）。建议在开始本品治疗前检查全血细胞计数，并定期复查。

8、药物相互作用：强效CYP3A4抑制剂能显著增加依维莫司暴露量，应避免合并使用（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

当合用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂时，建议减少本品剂量（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

与强效CYP3A4诱导剂合用时，建议增加本品剂量（参见[用法用量]和[药物相互作用]）。

9、肝功能受损：在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研宄中评估了共34名受试者单次口服 本品的安全性、耐受性和药代动力学，发现轻度（Child-Pugh A级）、中度（Child-Pugh B级） 和重度（Child-Pugh C级）肝功能受损患者的依维莫司暴露量均增加（参见[药代动力学]）。对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）的晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。对于轻度（Child-Pugh A级）或中度（Child-PughB级）肝功能受损患者，建议降低剂量（参见[用法用量]和[药代动力学]）。对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来 调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂 量需降低大约50％，并基于治疗药物监测来调整后续给药（参见[用法用量]“治疗药物监 测”和“剂量调整”）。

10、接种疫苗：在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。活疫苗举例：鼻内流感、麻瘆、腮腺炎、风瘆、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和TY21a伤寒疫苗。

对于无需立即治疗的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者，在开始治疗之前应根据相应 的计划免疫指南完成建议的儿童期活疫苗序列的接种。适当情况下可以采用疫苗快速接种方案。

11、胚胎-胎儿毒性：参见[孕妇及哺乳期妇女用药]。

【飞尼妥孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠用药：在孕妇中尚没有进行充分和良好对照的本品研宄。但根据其作用机制，孕妇应用本品可 能引起胎儿损害。在低于人体暴露量的动物母体暴露水平，依维莫司可引起胚胎-胎仔毒性。 如果妊娠期间应用该药或在用药期间怀孕，应告知患者该药对胎儿的潜在危害。应建议育龄 期女性在服用本品期间采取有效的避孕措施，直至治疗结束后8周。

哺乳：目前未知依维莫司是否被分泌至人乳中。进入大鼠乳汁的依维莫司和/或其代谢产物的浓 度比母体血清中高3.5倍。因许多药物均分泌至人乳汁中，依维莫司有导致乳儿发生严重不良 反应的可能性，因此应根据药物对母亲的重要性决定是否停止哺乳或停止药物治疗。

生育能力：尚不知依维莫司对男性和女性的生育能力的潜在影响。但是曾观察到闭经（包括继发性 闭经）病例。

基于非临床研宄发现，使用本品治疗可能导致雄性生育能力降低（参见[药理毒理]）。

【飞尼妥儿童用药】

对于晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤，本品暂无儿童用药数据。

本品建议用于需要治疗干预但无法通过根治性手术切除的多1岁的结节性硬化症相关的室 管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者。需要在有经验的专科医生指导下使用。

在二项临床研宄中观察到的持久的客观缓解（通过室管膜下巨细胞星形细胞瘤肿瘤体积 的缩小来判断）证明了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者的 有效性（参见[临床试验]）。尚未证明室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童患者能否获得疾病 相关症状改善和总生存期延长。本品对生长和青春期发育的长期作用尚不清楚。

研宄1是一项在儿童和成人患者中进行的随机、双盲、多中心研宄，以对比本品（n=78） 与安慰剂（n=39）。患者的中位年龄为9.5岁（范围0.8-26岁）。在随机时，共有20名患者 为<3岁，54名患者为3至<12岁，27名患者为12至<18岁，16名患者为≥18岁。除了<3岁 年龄组的严重不良事件一一感染的人均发生率更高以外，所有年龄组的其它药物不良反应的 整体性质、类型和发生频率相似。在<3岁年龄组中，13名采用本品治疗患者中共有6名 （46％）发生至少一次因感染导致的严重不良事件，而7名安慰剂治疗患者中有2名 （29％）。任何年龄组中均未见因感染而终止本品的治疗（参见[不良反应]）。亚组分析 显示，在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。

研宄2是一项在≥3岁患者中进行的开放、单组、单中心的研宄（N=28）；患者的中位 年龄为11岁（范围3-34岁）。共有16名患者为3至<12岁，6名患者为12至<18岁，6名患者为多18岁。不良反应的发生频率在各年龄组之间基本相似（参见[不良反应]）。亚组分 析显示，在接受本品治疗的所有儿童年龄亚组中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积缩小。

根据体表面积标准化后的依维莫司清除率，对比结果为室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿科 患者高于成人患者（参见[药代动力学]）。无论是室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人或儿科 患者，都要求按推荐的起始剂量给药，并且之后进行治疗药物监测以达到和维持谷浓度在 5-15ng/ml （参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。

【飞尼妥老年用药】

在其它两项随机研究（晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤）中发现，老年患者与相 对年轻患者之间的疗效总体上并无差异。在晚期肾细胞癌随机研宄中，本品治疗患者41％为≥65岁，其中7％为≥75岁。在晚期胰腺神经内分泌瘤随机研宄中，本品治疗患者30％为≥65岁，其中7％为≥75岁。

其它临床试验中也未见老年患者与相对年轻患者之间存在疗效差异，但不能排除某些老 年个体有较高的敏感性（参见[药代动力学]）。

在老年患者中不需进行剂量调整，但建议密切监测不良反应并适当地剂量调整（参见 [药代动力学]）。

【飞尼妥药物相互作用】

依维莫司是CYP3A4底物，也是多种药物外排泵PgP的底物和中效抑制剂。在体外，依维莫司是CYP3A4的竞争性抑制剂和CYP2D6的混合抑制剂。

可升高依维莫司血药浓度的药物

CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂

在健康受试者中，与单独使用本品相比较，本品与下列药物合并使用时依维莫司的暴露量显著增加：

酮康唑（强效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加3.9倍和15.0倍。

红霉素（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.0倍和4.4倍。

维拉帕米（中效CYP3A4抑制剂和PgP抑制剂），Cmax和AUC分别增加2.3倍和 3.5 倍。

不应与CYP3A4强效抑制剂合并用药（参见[用法用量]和[注意事项]）。

本品应谨慎与中效CYP3A4和/或PgP抑制剂合用。如不能选择治疗，应降低本品剂量 （参见[用法用量]和[注意事项]）。

可降低依维莫司血药浓度的药物

CYP3A4诱导剂

在健康受试者中，与单独使用依维莫司相比较，本品与利福平（CYP3A4强效诱导剂）合 并使用时，依维莫司AUC和Cmx分别降低63％和58％。本品与CYP3A4或PgP强效诱导剂 合并使用时，如不能选择治疗，应考虑增加本品剂量。圣约翰草会不预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用（参见[用法用量]）。

可被依维莫司改变血药浓度的药物

健康受试者研宄显示，在本品与羧甲基戊二酸单酰辅酶A （HMG-CoA）还原酶抑制剂阿 托伐他汀（CYP3A4底物）、普伐他汀（非CYP3A4底物）之间没有具临床意义的药代动力 学相互作用，群体药代动力学分析也没有检测到辛伐他汀（CYP3A4底物）影响本品清除率的情况。

在健康受试者中进行的研宄结果显示：同时口服咪达唑仑（敏感的CYP3A4底物）和依 维莫司导致咪达唑仑Cmx上升25％，咪达唑仑AUC0-inf上升30％。

依维莫司与长效奥曲肽合用时，奥曲肽Cmin上升约50％。这个升高对晚期神经内分泌 瘤患者使用依维莫司的疗效反应没有临床显著的影响。

【飞尼妥药物过量】

在动物实验中，依维莫司发生急性毒性的可能性低。在单次口服2000mg/kg剂量水平的 小鼠和大鼠中均没有观察到致死性或严重毒性（有限试验）。

报告的人体药物过量经验非常有限。单次用药剂量曾高达70mg，其急性耐受性可接受。 在70mg剂量水平所观察到的急性毒性特点与10mg剂量水平一致。

在药物过量情况下，均应使用全身支持疗法。

【飞尼妥临床试验】

晚期肾细胞癌

国外临床研宄结果：一项国际多中心、随机、双盲试验，在既往使用舒尼替尼、索拉非尼或序贯使用这二种 药物治疗并出现疾病进展的转移性肾细胞癌患者中，比较本品10mg每日一次加最佳支持治疗 和安慰剂加最佳支持治疗。也允许既往使用贝伐单抗、白细胞介素2或a干扰素治疗。按照 预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层。

按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0版），由盲态、独立中心放射学审核评估无进展 生存期（PFS）。在放射学检查记录到疾病进展后，研宄者可进行患者揭盲：随机到安慰剂的 患者可开放性使用本品10mg每日一次治疗。

总计416名患者按照2：1比例，随机使用本品（n=277）或安慰剂（n=139）。二个治疗组 之间人口统计学平衡良好（中位年龄61岁；77％为男性；88％为高加索人；74％既往使用舒 尼替尼或索拉非尼，26％序贯使用这二种药物）。

使用本品组的PFS优于安慰剂组（参见表8和图1）。在预后评分和既往使用索拉非尼和 /或舒尼替尼的分层之间，治疗效果相似。最终总生存期（OS）结果得出的风险比为0.90 （95％CI： 0.71-1.14），两个治疗组之间未见统计学显著差异。这是由于根据方案因疾病进 展而从安慰剂组转至开放的本品组的患者占79.9％ （111/139），这可能影响了 OS获益的评估。

表8：中心放射学评估的有效性结果

中国临床研究结果：本品在中国进行的一项多中心、开放性、无对照的临床试验中，入选64名曾应用血管内 皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗（舒尼替尼、索拉非尼或两者都使用 过）后进展的转移性肾细胞癌患者，受试者中位年龄51.5岁（范围为19岁至75岁）。在本 次研宄中每日一次应用本品10mg。允许之前使用过贝伐单抗和a干扰素的患者入选。总体缓 解率和疾病控制率分别为4.7％和65.6％。中位无进展生存期为6.93个月，12个月的总生存 率为55.6％。

局部晚期或转移性胰腺神经内分泌瘤，在局部晚期或发生转移的进展期胰腺神经内分泌瘤且之前12个月内疾病进展的患者中进 行了一项随机、双盲、多中心试验，比较本品加最佳支持疗法（BSC）与安慰剂加最佳支持 疗法。按照既往细胞毒性化疗（是/否）及WHO体力状态（0对比1和2）对患者进行分层。允 许生长抑素类似物作为最佳支持疗法的一部分。试验的主要终点是按实体瘤疗效评价标准 （RECIST 1.0版）评价的无进展生存（PFS）。在放射学检查记录到疾病进展后，研宄者可揭 盲受试者；那些随机至安慰剂组的患者随后可开放性使用本品。其它终点包括安全性、客观 有效率（ORR （完全缓解（CR）或部分缓解（PR））、疗效持续时间和总体生存。

患者按照1：1随机服用依维莫司10mg/日（n=207）或安慰剂（n=203）。人口统计学特征 平衡良好（中位年龄58岁，55％为男性，79％为高加索人）。73％ （148/203）患者从安慰剂 组交叉至开放服用本品治疗。

该试验证明PFS改善具有显著性统计学意义（中位数11.0个月对比4.6个月），在研宄者判 定的PFS方面，风险可降低65％ （HR0.35； 95％CI： 0.27-0.45； p<0.001）（参见表9和图2）。所有患者亚组均观察到PFS改善，无论之前是否使用生长抑素类似物。研宄者放射学评估PFS 结果、中心放射学评估PFS结果以及裁定的放射学评估PFS结果参见表9。

表9：无进展生存结果

图2：研宄者确定的无进展生存Kaplan-Meier曲线

研究者确定的依维莫司组缓解率低（4.8％），且无完全缓解。总体生存结果尚未完成，在OS方面无具有统计学显著性意义的治疗相关性差异（HR=1.05 （95％ CI： 0.71-1.55））。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤

研究1是一项随机（2：1 ）、双盲、安慰剂对照的本品研究，在117名结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童和成人患者中进行。入选研宄的患者需要有至少一个 最长直径≥1.0cm （采用MRI，基于当地放射学评估）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶， 并达到以下一条或多条标准：系列放射学证据表明室管膜下巨细胞星形细胞瘤生长，出现 最长直径≥1.0cm的新室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，或新出现或恶化的脑积水。随机分 配到治疗组的患者接受本品，起始剂量为每日4.5mg/m2，之后根据患者的耐受性，按需调整 剂量，使依维莫司谷浓度达到和维持在5-15ng/ml。持续进行本品/匹配的安慰剂治疗，直至 疾病进展或出现不可耐受的毒性。在基线以及第12、24和48周进行MRI扫描以查看疾病进展 情况，之后每年进行一次。

主要疗效终点是室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率，基于独立的中心放射学评估。 室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解的定义是体积总和与基线相比缩小≥50％，室管膜下巨 细胞星形细胞瘤非靶病灶无明确的恶化，≥1.0cm的新病灶，以及新出现或恶化的脑积水。 室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析仅限于盲态治疗期，即最后一名患者完成随机的6个月后结束。室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率的分析根据在随机是否使用酶诱导性抗癫 痫药（EIAED）（是/否）进行分层。

在入组的117名患者中，78名接受本品，39名接受安慰剂。患者的中位年龄为9.5岁 （范围0.8-26岁；在入组时69％为3至<18岁，17％为<3岁），57％为男性，93％为高加索 人。在基线时，18％的患者接受EIAED。根据基线时的中心放射学评估，98％的患者存在 至少一处最长直径≥1.0cm的室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶，79％存在双侧室管膜下巨细 胞星形细胞瘤病灶，43％存在彡2处室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶，26％的病灶伸入脑 室下层，9％存在证据表明病灶生长越过了邻近脑室的室管膜下组织，7％存在脑积水的放射 学证据。基线时，本品组和安慰剂组的所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤靶病灶的体积总和 中位数分别为 1.63cm3 （范围0.18~25.15cmm3）和 1.30cm3 （范围0.32~9.75cmm3）。8名（7％）患 者曾进行过室管膜下巨细胞星形细胞瘤相关的手术。中位随访期为8.4个月（范围4.6-17.2个 月）。

在选用本品治疗患者中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率更高并且差异具有统计学 意义。在本品组中，27名（35％）患者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解，而安慰剂组中 未见缓解。结果见表10。在最终分析时，所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解正在进行中， 缓解的中位持续时间为5.3个月（范围2.1-8.4个月）。在研宄1过程中，任一治疗组中都没有 患者需要手术干预治疗。

表10：室管膜下巨细胞星形细胞瘤的缓解

在中位随访期8.4个月中发现，39名随机接受安慰剂的患者中有6名（15.4％）出现室管膜 下巨细胞星形细胞瘤的进展，而78名随机接受本品的患者中没有发生室管膜下巨细胞星形 细胞瘤进展。

研究2是一项开放、单臂试验，评价了本品治疗结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形 细胞瘤患者的安全性和有效性。参加试验者需要有室管膜下巨细胞星形细胞瘤增长的一系列 放射学证据。由独立中心放射学审核，于6个月核心治疗阶段结束时评价室管膜下巨细胞星形 细胞瘤体积改变。总计28名患者使用本品治疗：中位年龄为11岁（范围3-34岁）、61％为男性、 86％为高加索人。4名患者的病灶曾进行手术切除，随后在本品治疗前出现再生长。核心治疗阶段后，患者可继续使用本品作为延长治疗阶段的一部分，室管膜下巨细胞星形细胞瘤体积 每6个月评价一次。治疗中位时间是34.2个月（范围4.7-47.1个月）。

在6个月时，28名患者中有9名（32％，95％CI： 16％-52％）最大室管膜下巨细胞星形细胞 瘤病灶肿瘤体积缩小≥50％。这9名患者的缓解持续时间中位数为11.8个月（范围3.2-39.1个 月）。至截止日期，9名患者中仍然有7名肿瘤体积缩小≥50％。在既往手术的4名患者中，3名患者最大室管膜下巨细胞星形细胞瘤病灶肿瘤体积缩小≥50％。这3名患者中有1名在6个月缓解。没有患者出现新的病灶。

目前尚未在中国胰腺神经内分泌瘤和结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患 者中开展临床研究。

【飞尼妥药理毒理】

1、药理毒理

一般毒性：在小鼠、大鼠、小型猪、猴和家兔中对依维莫司的非临床安全性进行了评价。 主要的靶器官及毒性表现为：部分动物种属中的雄性和雌性生殖系统出现睾丸输精管退化、 附睾的精子含量下降和子宫萎缩；大鼠和小鼠的肺泡巨噬细胞数增加；猴和小型猪的胰腺分 泌细胞脱颗粒和空泡化，猴胰岛细胞的退化；大鼠眼睛晶状体前缝混浊。大鼠中观察到小管 上皮细胞中的年龄相关性脂褐素沉积增加，肾积水增多的轻微肾脏改变，小鼠中观察到损伤 加重的轻微肾脏改变。

使用依维莫司出现了自发生理疾病的加重，如大鼠慢性心肌炎、猴血浆和心脏柯萨齐病 毒感染、小型猪胃肠道球虫感染、小鼠和猴的皮肤病变，这些反应通常可在全身暴露水平处 于治疗暴露量范围内或超出治疗暴露量范围时出现。仅在大鼠中因为高组织分布，在低于治 疗学暴露量时即可发生。

幼鼠毒性试验结果显示，在剂量低至0.15mg/kg/日时，可观察到发育标志剂量相关的延迟， 包括开眼延迟、发育缓慢、学习和记忆阶段潜伏时间延长。

遗传毒性：体外试验（Ames试验、小鼠淋巴细胞瘤L5178Y突变试验、中国仓鼠细胞染 色体畸变试验）和体内试验（小鼠骨髓微核试验）结果均未显示依维莫司具有遗传毒性。

生殖毒性：雄性大鼠生育力试验结果显示，在0.5mg/kg及以上剂量时睾丸形态受到影响。 在5mg/kg剂量时（该剂量的暴露量在治疗暴露量范围内）精子活动、精子数目和血浆睾酮水 平、生育力降低，以上不良影响可恢复。雌性大鼠生育力不受影响，但依维莫司可通过胎盘 并产生胚胎毒性。依维莫司在全身暴露量低于治疗水平时可造成大鼠胚胎毒性/胎仔毒性，表 现为动物死亡和胎鼠体重下降，在0.3和0.9mg/kg时观察到骨骼改变和畸形（如胸骨裂）的 发生率增加。家兔中增加的晚期再吸收提示依维莫司对家兔具有胚胎毒性。

致癌性：小鼠和大鼠给予依维莫司长达2年，剂量分别相当于临床估算暴露量的3.9倍和 0.2倍时，均没有显示任何潜在致癌性。

2、药理作用

依维莫司为mTOR的选择性抑制剂。mTOR是一种关键丝氨酸-苏氨酸激酶，在一些人体 肿瘤中活性上调。依维莫司可与胞内蛋白FKBP12结合形成抑制性的复合体mTORC1，该复 合体可抑制mTOR的活性。mTOR信号通路的抑制可导致转录调节因子S6核糖体蛋白激酶 （S6K1）和真核生物延伸因子4E-结合蛋白（4E-BP）的活性降低，从而干扰细胞周期、血 管新生、糖酵解等相关蛋白的翻译和合成。依维莫司可使血管内皮生长因子（VEGF）的表 达减少。依维莫司是肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞生长和增殖的强效 抑制剂，并可在体内外抑制实体瘤的糖酵解。

【飞尼妥药代动力学】

1、吸收

晚期实体瘤患者中，口服本品5mg至70mg后1-2小时达到浓度峰值。单次给药后， 5mg和10mg之间的Cmax与剂量呈比例。剂量为20mg及更高时，Cmax增加小于剂量升高比例， 但AUC在5mg-70mg范围内与剂量呈比例。每日一次给药后，于两周内达到稳态。

结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中的剂量比例：在结节性硬化症相 关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，1.35mg/m2至14.4mg/m2剂量范围内，依维莫司Cmin 大致与剂量成正比。

食物效应：在健康受试者中，高脂餐降低本品10mg片剂全身暴露量（AUC）的22°％，降低Cmax 54°％。低脂餐降低AUC 32°％，降低Cmax 42°％。但食物对吸收后阶段的药时曲线无明显影响。

2、分布

依维莫司的血液-血浆浓度比（在5-5000ng/ml范围内呈浓度依赖性）为17％-73％。在给 予本品10mg/日一次的癌症患者中，检测的依维莫司血浆浓度约为全血浓度的20％。健康受 试者和中度肝功能受损患者的血浆蛋白结合率均为约74％。

3、代谢

依维莫司是CYP3A4和PgP底物。口服给药后，人体血循环中的主要成分是依维莫司。

在人血中已检测到依维莫司的6个主要代谢产物，包括3个单羟基化代谢产物、2个水解开环 产物和1个依维莫司磷脂酰胆碱共轭化合物。在用于毒理研宄的动物种类中也发现了这些代 谢产物，并显示代谢产物活性比依维莫司活性约低100倍。

在体外试验中，依维莫司竞争性抑制CYP3A4的代谢活性，是CYP2D6底物右美沙芬的 混合性抑制剂。10mg/日一次口服给药后，平均稳态Cmx低于体外抑制Ki值12倍以上。因此， 依维莫司不太可能影响CYP3A4和CYP2D6底物的代谢。

4、排泄

尚没有在癌症患者中进行专门的排泄研宄。接受环孢菌素治疗的移植患者单次口服3mg 放射标记的依维莫司后，80％的放射活性物经粪便排出，5％经尿排泄。在尿和粪便中均没有 检测出母体药物。依维莫司平均消除半衰期约为30小时。

5、稳态药代动力学

晚期实体瘤患者每日或每周应用依维莫司之后，在每日5至10mg给药范围内、每周5至 70mg给药范围内，稳态AUC0-τ与剂量呈比例。在每日给药方案中于两周内达到稳态。在每日 和每周给药方案中，5mg至10mg剂量范围之间，Cmax与剂量呈比例。在20mg/周及更高剂量 水平时，Cmax增加低于剂量比例。在给药后1-2小时达到Wx。每日给药达到稳态时，AUC0-τ与给药前谷浓度之间有显著的相关性。依维莫司的平均消除半衰期大约是30小时。

6、肾功能受损患者

给予[14C]标记的依维莫司3mg后，约有5％的总放射活性物经尿排泄。在170名晚期癌症 患者群体药代动力学分析中，肌酐清除率（25-178ml/分钟）没有显著影响依维莫司表观清除 率（CL/F）（参见[用法用量]）。

肝功能受损患者，在一项由肝功能受损以及肝功能正常受试者参加的研宄中评估了单次口服本品的安全性、 耐受性和药代动力学，发现与正常受试者（n=13）相比，轻度（Child-Pugh A级，n=6）、中 度（Child-Pugh B级，n=9）和重度（Child-Pugh C级，n=6）肝功能受损患者的依维莫司暴露 量（即AUC）分别上升了 1.8、3.2和3.6倍。在另一项研究中发现，8名中度肝功能受损 （Child-Pugh B级）受试者其依维莫司平均AUC是8名肝功能正常受试者的2倍。

对于重度肝功能受损的晚期肾细胞癌患者，如果预期利益超过风险，可以减量使用本品。 对于轻度或中度肝功能受损患者，建议降低剂量（参见[用法用量]）

对于轻度或中度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，应基于治疗药物监测来 调整本品的剂量。对于重度肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起始剂量 需降低大约50％，后续的剂量调整应基于治疗药物监测（参见[用法用量]“治疗药物监测” 和“剂量调整”）。

7、年龄和性别的影响

癌症患者群体药代动力学评估显示，表观清除率与患者年龄或性别之间没有明显关系。

在室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中，按mg/m2剂量标准化后的几何平均Cmm值在<10 岁和10至<18岁患者分别比成人患者（>18岁）低54％和40％，表明按体表面积标准化后的 依维莫司清除率的对比结果为儿童患者高于成人患者。

8、种族

根据交叉研宄对比，在应用相同剂量时日本患者（n=6）的平均暴露高于非日本患者。

根据群体药代动力学分析，黑人患者口服清除率（CL/F）比白人平均高20％。

尚未确定日本或黑人患者中这些差异对依维莫司安全性和有效性的意义。

9、暴露量与效应关系

本品5或10mg每日一次给药后，肿瘤组织中4E-BP1 （P4E-BP1）的磷酸化下降与血液 中依维莫司稳态平均Cmm之间中度相关。更多数据表明S6激酶的磷酸化抑制作用对依维莫 司抑制mTOR非常敏感。每日10mg剂量给药后的所有Cmm值均显示出完全抑制e正-4G磷酸 化。

10、中国人群药代动力学数据

一项I期试验研宄了中国实体瘤患者（n=24）接受依维莫司5mg/日和10mg/日给药的药 代动力学。依维莫司口服给药后2-3小时左右达到血药峰浓度。5mg/日和10mg/日给药组的平 均药物口服清除率（CL/F）分别为15.8L/小时和17.0L/小时。中国患者的药物口服清除率与日 本肿瘤患者（5mg/日给药组为18.9L/小时，10mg/日给药组为19.1L/小时）和白种人肿瘤患者 （10mg/日给药组为15.4L/小时）的口服清除率相当。中国实体瘤患者连续给予依维莫司后大 约在第8天达到稳态浓度。5mg/日和10mg/日给药范围内，依维莫司的药代动力学大体呈线性 关系，稳态时的血药峰浓度（Cmax）、血药谷浓度（Cmin）和药时曲线下面积（AUC0-24h）与 剂量呈比例增加。

【飞尼妥贮藏】

30℃以下贮藏。避光、防潮。

避免儿童误取。

【飞尼妥包装】PA/AL/PVC铝塑泡罩包装。30片/盒

【飞尼妥有效期】36个月

【飞尼妥执行标准】

2.5mg：进口药品注册标准JX20120100

5mg、10mg：进口药品注册标准JX20120011

【飞尼妥批准文号】

进口药品注册证号：

2.5mg：H20140110

5mg：H20171145

10mg：H20150111

【飞尼妥生产企业】

企业名称：Novartis Pharma Stein AG

生产地址：Schaffhauserstrasse,4332 Stein,Switzerland

依维莫司适用于治疗以下患者：
1、既往接受舒尼替尼或索拉非尼治疗失败的晚期肾细胞癌成人患者。
2、不可切除的、局部晚期或转移性的、分化良好的（中度分化或高度分化）进展期胰腺神经 内分泌瘤成人患者。
3、需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症（TSC）相关的室管膜下巨细胞星形细胞 瘤（SEGA）成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即SEGA肿瘤 体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能 否获得疾病相关症状改善和总生存期延长。

应由有肿瘤或结节性硬化症治疗经验的医生指导下使用本品进行治疗。
晚期肾细胞癌和晚期胰腺神经内分泌瘤
推荐剂量：
本品的推荐剂量为10mg每日一次。
本品每日一次口服给药，在每天同一时间服用，可与食物同服或不与食物同时服用（参 见[药代动力学]）。
用一杯水整片送服本品片剂，不应咀嚼或压碎。对于无法吞咽片剂的患者，用药前将本 品片剂放入一杯水中（约30ml）轻轻搅拌至完全溶解（大约需要7分钟）后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并将清洗液全部服用，以确保服用了完整剂量。
只要存在临床获益就应持续治疗，或使用至出现不能耐受的毒性反应时。
剂量调整：
不良反应的处理
处理严重和/或不可耐受的不良反应时，可能需要暂时减少给药剂量和/或中断本品治疗。 如需要减少剂量，推荐剂量大约为之前给药剂量的一半（参见[注意事项]）。如果剂量减 至最低可用片剂规格以下时，应考虑每隔一日给药一次。
表1总结了本品治疗患者在发生不良反应时减量、中断或终止治疗的建议，同时作出了 常规处理的建议。应根据个体患者的利益/风险评估和治疗医师的临床判断来指导其处理。
严重程度分级：1级=轻微症状；2级=中度症状；4级=威胁生命的症状。
如果需要下调剂量，建议剂量是之前所给剂量的大约50％
日常生活（ADL）：在处理口腔炎时避免使用含有过氧化氢、碘、百里香衍生物的产品，因为这些成份可能会使口腔溃疡恶化。
肾功能受损：在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见[药代动力学]）。
肝功能受损：肝功能受损会使依维莫司暴露量增加（参见[注意事项]）。按如下方式进行给药调整：
轻度肝功能受损（Child-Pugh A级）：推荐剂量为7.5mg/日；如果不能很好地耐受， 可将剂量降至5mg/日。
中度肝功能受损（Child-Pugh B级）：推荐剂量是5mg/日；如果不能很好地耐受， 可将剂量降至2.5mg/日。
重度肝功能受损（Child-Pugh C级）：如果预期的获益高于风险，可以采用2.5mg/日 一次，但不得超过这一剂量。
治疗过程中，如果患者的肝功能（Child-Pugh分级）状态发生变化，应调整剂量。
CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂
避免应用CYP3A4强效抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑）（参见[注意事项]和 [药物相互作用]）。
当与CYP3A4和/或PgP中效抑制剂（如氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、 维拉帕米、地尔硫卓）合并用药时应谨慎。如患者需要合并使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂， 可将本品剂量降至2.5mg/日。预期减量后的本品剂量可以使药时曲线下面积（AUC）调整到 不用抑制剂时的AUC范围内。可以根据患者的耐受性考虑将本品剂量从2.5mg增至5mg。如果 停用中效抑制剂，在本品剂量增加前应该允许有约2-3天的洗脱期。如果停用中效抑制剂，本 品剂量应该恢复到使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂之前的剂量水平。
在治疗中应该避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的西柚、西柚汁和其它食物。
CYP3A4强效诱导剂
避免合并使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布丁、利福喷汀 和苯巴比妥）。如患者需要合并使用强效CYP3A4诱导剂，应考虑将本品以5mg剂量递增，从 10mg每日一次增至20mg每日一次。根据药代动力学数据，预期增量后的本品剂量可以使AUC 调整到未用诱导剂时的AUC范围内。然而，尚没有在使用强效CYP3A4诱导剂患者中调整给药 剂量的临床数据。如果停止服用强效诱导剂，本品剂量应恢复至服用强效CYP3A4诱导剂之前 的剂量（参见[注意事项]和[药物相互作用]）。
圣约翰草（金丝桃）可非预期地降低依维莫司暴露量，应避免使用。
结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤
推荐剂量
推荐起始剂量为4.5mg/m2每日一次。应在有结节性硬化症及其相关的室管膜下巨细胞星 形细胞瘤治疗经验的专科医生指导下使用。
剂量按体表面积（BSA，m2）个体化，体表面积的计算采用Dubois公式，其中体重（W） 的单位是千克，身高（H）的单位是厘米BSA= （W0.425×H0.725）×0.007184
对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）或需要同时使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂的 患者，推荐起始剂量为2.5mg/m2每日一次（参见[用法用量]“剂量调整”）。对于需要同 时使用强效CPY3A4诱导剂的患者，推荐起始剂量为9mg/m2每日一次（参见[用法用量]“剂 量调整”）。请将计算所得剂量四舍五入到本品最接近的规格。
通过治疗药物监测来指导后续的给药剂量（参见[用法用量]“治疗药物监测”）。必 要时可以间隔2周后调整剂量以达到谷浓度5-15ng/ml （参见[用法用量]“剂量调整”和“治 疗药物监测”）。
持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。尚不清楚治疗的最佳持续时间。
治疗药物监测
对所有患者都应进行常规的依维莫司全血谷浓度监测。如果可能，在治疗期间的治疗药 物监测中应使用相同的分析方法和实验室。
应该在治疗开始后、或剂量改变后、开始或调整同时给药的CYP3A4和/或PgP诱导剂或 抑制剂后、或肝功能改变后的大约2周，评估谷浓度。达到稳定剂量后，在治疗期间，对于体 表面积改变的患者应每3-6个月监测一次谷浓度，对于体表面积稳定的患者应每6-12个月监 测一次谷浓度。
调整剂量以使谷浓度达到5-15ng/ml。
如果谷浓度低于5ng/ml，按2.5mg的幅度增加日剂量。
如果谷浓度大于15ng/ml，按2.5mg的幅度降低日剂量。
如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔一日给药一次。
剂量调整
不良反应的处理
如果发生严重和/或不可耐受的不良反应，需要减少剂量和/或暂停本品治疗（参见[注意事项]）。将本品剂量降低大约50％。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量， 则应每隔一日给药一次（参见表1）。
肾功能受损：在肾功能降低患者中没有进行本品临床研宄。预期肾功能受损不会影响药物暴露，在肾 功能受损患者中不推荐调整依维莫司剂量（参见[药代动力学]）。
肝功能受损：对于重度肝功能受损（Child-Pugh C级）的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，本品的起 始剂量需降低大约50％ （参见[用法用量]“推荐剂量”）。对于轻度（Child-Pugh A级） 或中度（Child-PughB级）肝功能受损的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者，可能无需调整 推荐起始剂量，但是后续给药应基于治疗药物监测。
应在治疗开始后、剂量改变后、或肝功能改变后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参 见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。
CYP3A4和/或P-糖蛋白（PgP）抑制剂
使用本品的患者，需避免同时使用CYP3A4强效抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉 霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立 康唑）（参见[注意事项]“药物相互作用”和[药物相互作用]“可升高依维莫司血药浓 度的药物”）。
对于需要使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂（例如，氨普那韦、呋山那韦、阿瑞匹坦、红 霉素、氟康唑、维拉帕米、地尔硫卓）的患者：将本品剂量降低大约50％。如果接受最低可用规格剂量的患者需要下调剂量，则应每隔 一日给药一次（参见[用法用量]“推荐剂量”）。
应在降低剂量后的大约2周，评估依维莫司谷浓度（参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。
在停用中效抑制剂2-3天后，本品剂量应恢复到开始使用中效CYP3A4和/或PgP抑制剂 之前的剂量水平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见[用法用量]“推荐剂 量”和“治疗药物监测”）。
避免食用已知会抑制细胞色素P450和PgP活性的食物或营养补充剂（如西柚、西柚汁）。
CYP3A4强效诱导剂
如果有替代治疗可用，应避免同时使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福 平、利福布丁、利福喷汀、苯巴比妥）（参见[注意事项]“药物相互作用”及[药物相互 作用]“可降低依维莫司血药浓度的药物”）。对于需要使用强效CYP3A4诱导剂的患者：
本品剂量加倍（参见[用法用量]“推荐剂量”）。
应在剂量加倍后的大约2周，评估依维莫司谷浓度，必要时调整剂量，使谷浓度维持在 5-15ng/ml （参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗药物监测”）。
在停用强效诱导剂后，本品的剂量应恢复到开始使用强效CYP3A4诱导剂之前的剂量水 平，并在大约2周后再次评估依维莫司谷浓度（参见[用法用量]“推荐剂量”和“治疗 药物监测”）。
避免食用已知会诱导细胞色素P450活性的食物或营养补充剂（如圣约翰草[金丝桃]）。

在说明书的另一章节中更详细地讨论了下列严重不良反应（参见[注意事项]）：非感染性肺炎，感染，口腔溃疡，肾功能衰竭。
因各项临床试验的执行背景差异很大，所以观测到的不良反应发生率不能直接与其它试 验中的发生率进行比较，并且可能不能反映出临床实践中观察到的发生率。
晚期肾细胞癌患者的临床研宄经验，以下资料描述了一项随机、对照试验的结果，使用过舒尼替尼和/或索拉非尼治疗的转移 性肾细胞癌患者接受本品（n=274）和安慰剂（n=137）治疗。患者中位年龄为61岁（范围为 27-85岁），88％为高加索人，78％为男性。使用本品治疗患者的盲态研宄治疗时间中位数为 141天（范围为19-451天），应用安慰剂治疗患者的治疗时间中位数为60天（范围为 21-295 天）。
最常见的不良反应（发生率≥30％）为口腔炎、感染、虚弱、乏力、咳嗽和腹泻。最常见 的3至4级不良反应（发生率≥3％）为感染、呼吸困难、乏力、口腔炎、脱水、肺炎、腹痛 和虚弱。最常见的实验室异常（发生率多≥50％）为贫血、高胆固醇血症、高甘油二醋血症、高 血糖、淋巴细胞减少和肌酐升高。最常见的3至4级实验室异常（发生率≥3％）为淋巴细胞 减少、高血糖、贫血、低磷血症和高胆固醇血症。在依维莫司组观察到的死亡原因为急性呼 吸衰竭（0.7％）、感染（0.7％）和急性肾衰竭（0.4％），安慰剂组中没有死亡。本品和安慰 剂组导致永久性停药的治疗中不良事件（不考虑因果关系）发生率分别为14％和3％。导致治 疗中断的最常见不良反应（不考虑因果关系）为肺炎和呼吸困难。导致延迟治疗或减少剂量 的最常见原因为感染、口腔炎和肺炎。在本品治疗过程中需要进行医疗干预的最常见情况是 感染、贫血和口腔炎。
表2中比较了本品10mg每日一次组和安慰剂组的治疗中不良反应（发生率≥10％）。在 每个MedDRA系统器官分类中，不良反应按照发生率递减的顺序排列。
依维莫司组高于安慰剂组但发生率低于10％的其它值得关注的不良反应：胃肠道疾病：腹痛（9％）、口干（8％）、痔疮（5％）、吞咽困难（4％）。
全身疾病和给药部位异常：体重减轻（9％）、胸痛（5％）、发冷（4％）、伤口愈合延 迟（<1％）
呼吸系统、胸廓和纵膈疾病：胸腔积液（7％）、咽喉痛（4％）、鼻溢液（3％）
皮肤和皮下组织疾病：手-足综合征（报告为手掌-足底红肿疼痛综合征）（5％）、甲病 （5％）、红斑（4％）、甲折断（4％）、皮肤病损（4％）、痤疮样皮炎（3％）。
代谢与营养疾病：已有糖尿病加重（2％）、新发生的糖尿病（<1％）
精神疾病：失眠（9％）
神经系统疾病：眩晕（7％ ）、感觉异常（5％）
眼科疾病：眼睑水肿（4％）、结膜炎（2％）
血管疾病：高血压（4％），深静脉血栓（<1％）
肾和泌尿系统疾病：肾功能衰竭（3％）
心脏疾病：心动过速（3％）、充血性心力衰竭（1％）
肌肉骨骼和结缔组织病：下颁痛（3％）
血液学疾病：出血（3％）
主要的实验室异常参见表3。
表3：晚期肾细胞癌患者中依维莫司组发生率高于安慰剂组的主要实验室异常
在中国开展的一项多中心、开放、无对照的肾癌临床试验中（n=64），观察到已知的雷 帕霉素衍生物类的预期不良反应。不良反应主要为1或2级，最常见的（>20％的患者中）药 物不良反应为：贫血（54.7％）、高甘油三酯血症（54.7％）、口腔溃疡（51.6％）、高胆固 醇血症（50.0％）、高血糖症（48.4％）、皮瘆（31.3％）、y-谷氨酰转移酶升高（26.6％）、 血肌酐升高（21.9％）、间质性肺疾病（21.9％）、AST升高（20.3％）、血小板计数减少 （20.3％）和瘙痒（20.3％ ）。
观察到非感染性肺炎：31.3％ （3级6.3％），其中最常见为间质性肺病（所有等级21.9％， 1-2级20.3％，3级1.6％），其余为肺炎（7.8％，3级3.1％）；肺间质纤维化（1.6％，均为 3级），1例死亡病例死于呼吸衰竭。因样本量有限，尚不确定中国人群和西方人群的差异。
晚期胰腺神经内分泌瘤患者的临床研究经验
以下数据描述了一项在晚期胰腺神经内分泌瘤患者中进行的随机对照试验中本品（n=204） 和安慰剂（n=203）的不良反应信息。参加试验患者的平均年龄为58岁（范围为20-87岁）， 79％的患者为高加索人，55％的患者为男性。安慰剂组患者在疾病进展时可交叉至本品开放组。
最常见不良反应（发生率≥30％）是口腔炎、皮瘆、腹泻、疲劳、水肿、腹痛、恶心、发 热和头痛。最常见3到4级不良反应（发生率≥5％）是口腔炎和腹泻。最常见实验室检查异常 （发生率≥50％）是血红蛋白降低、高血糖、碱性磷酸酶升高、高胆固醇血症、碳酸氢盐降低 以及AST升高。最常见3到4级实验室异常（发生率≥3％）是高血糖、淋巴细胞减少、血红蛋 白降低、低磷血症、碱性磷酸酶升高、中性粒细胞减少、AST升高、血钾降低和血小板减少 症。在双盲治疗中，7名服用本品患者、1名服用安慰剂患者死亡（不良事件为主要原因）。 依维莫司组死亡原因包括：急性肾功能衰竭、急性呼吸窘迫、心脏骤停、死亡原因不明、肝 功能衰竭、肺炎和脓毒症各一例。安慰剂组一名患者因肺栓塞死亡。在交叉至本品开放组治 疗后，又有3名患者死亡（1名胰岛素瘤患者因低血糖和心脏骤停死亡；一名因MI伴CHF死亡； 一位猝死）。治疗中导致永久退出试验的不良事件发生率在本品和安慰剂治疗组分别为20％和 6％。需要推迟给药或减少剂量的患者在依维莫司组为61％，而安慰剂组为29％。依维莫司组 有6名患者出现3到4级肾功能衰竭，而安慰剂组有3名。血栓事件包括依维莫司组有5名患者、 安慰剂组有1名患者出现肺栓塞，依维莫司组有3名患者、安慰剂组有2名患者出现血栓形成。
表4比较了治疗中本品10mg每日一次组和安慰剂组中发生率≥10％的不良反应。
表5总结了关键的实验室异常。
尚缺乏中国胰腺神经内分泌瘤患者接受本品治疗的安全性数据。
结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者的临床研宄经验
以下资料基于在117名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中进行的随机 （2：1）、双盲、安慰剂对照的研宄（研宄1）。患者的中位年龄为9.5岁（范围0.8-26岁），93％ 为高加索人，57％为男性。盲态研宄治疗的中位持续时间在本品治疗组患者为52周（范围 24-89周），在安慰剂治疗组患者为47周（范围14-88周）。
本品治疗组中最常见（发生率多30％）的不良反应为口腔炎和上呼吸道感染。最常见（发 生率多2％）的3到4级不良反应为口腔炎、发热、肺炎、肠胃炎、攻击行为、烦躁和闭经。最 常见（发生率多50％）的主要实验室检查异常为高胆固醇血症和部分凝血活酶时间延长。最常 见（发生率多3％）的3到4级实验室检查异常为肺炎。
未见导致永久性终止治疗的不良反应。本品治疗组患者中有55％的患者因不良事件而调整 给药（中断治疗或减量）。导致本品给药调整的最常见不良反应为口腔炎。
表6总结了本品治疗组患者中发生率彡10％且发生率高于安慰剂治疗患者的不良反应。实 验室检查异常单独列于表7。
接受本品治疗的10-55岁女性患者中有17％ （3/18）发生闭经，安慰剂组女性患者中没有 发生。在这些接受本品治疗的女性患者中，报告发生了以下月经异常：痛经（6％）、月经过 多（6％）、子宫出血（6％）和月经不调（6％）。
使用本品治疗的患者中发生的其它不良反应包括：恶心（8％）、四肢疼痛（8％）、失眠 （6％）、肺炎（6％）、鼻衄（5％）、过敏（3％）和肺炎（1％）。
表7：研究1中接受本品治疗的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者中报告
在另一项非随机、开放性、为期34.2个月的包括28名患者的研宄（研宄2）中，长期随访 （范围4.7-47.1个月）发现了以下的其它显著不良反应和主要实验室检查异常：蜂窝织炎 （29％ ）、高血糖（25％）和肌酐升高（14％ ）。
尚缺乏中国结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤患者接受本品治疗的安全性数据。