【维达莎药品名称】

通用名称：注射用阿扎胞苷

商品名称：维达莎 Vidaza

英文名称：Azacitidine for Injection

汉语拼音：Zhusheyong Azhabaogan

【维达莎成份】

阿扎胞苷。

分子式:CaH2N4O3

分子量:244

本品中所用辅料为甘露醇。

【维达莎性状】本品为白色疏松块状物或粉末。

【维达莎适应症】

本品适用于治疗以下成年患者:

国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS），

慢性粒-单核细胞白血病(CMML)

按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为20-30％伴多系发育异常。

【维达莎规格】100mg

【维达莎用法用量】

1.首个治疗周期

对于所有患者，不考虑基线血液学实验室检查值如何。首个治疗周期的推荐起始剂量为75mg/m2,每天经皮下给药，共7天，给予患者预防用药，以预防恶心和呕吐。

首次给药前应当收集患者全血细胞计数。肝脏生化指标和血清肌酐值。

2.后续治疗周期

每4周为一治疗周期。建议患者至少接受6个周期的治疗。但对于完全或部分缓解的患者可能需要增加治疗周期。只要者持续受益，即可持续治疗。

应当监测惠者的血液学缓解情况和肾脏毒性(见[注意事项]),可能有必要按照下文所述延迟给药或减小剂量。

......

皮下给药

为了提供均质混悬液，给药注射器内药液必需在给药前充分混悬。再混悬时，在手掌之间用力滚动注射器，直到形成均质、混浊的混悬液。

本品混悬液皮下给药。大于4mL的药液应当均等分至两支注射器中，注射至两个不同部位，每次注射时轮换注射部位(大腿,腹部或上臂)。新注射部位应当距离旧注射部位至少25cm，不得注射至触痛、挫伤、发红或坚硬部位。

混悬液稳定性:供皮下给两的非冷藏注射用水复溶的药液可保存在25℃下最长达1小时或保存在2℃-8℃之间最长达8小时；当采用冷藏(2℃-8℃)注射用水复溶时,可保存在2℃-8℃之间22小时。

【维达莎不良反应】

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应:

-贫血,中性粒细胞减少和血小板减少(见[注意事项])

-肝性昏迷(见[注意事项])

-血肌酐升高,肾衰竭和肾小管酸中毒(见[注意事项])

-肿痼溶解综合征(见[注意事项])

最常发生的不良反应:恶心,贫血,血小板减少,呕吐,发热,白细胞减少,腹泻,注射部位红斑,便秘,中性粒细胞减少,瘀斑。

最频繁(>2％)导致临床干预的不良反应:

停药:白细胞减少,血小板减少,中性粒细胞减少。

暂停给药:白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少,发热,肺炎,中性粒细胞减少性发热。

剂量降低:白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少。

【维达莎禁忌】

禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[注意事项])。

禁用于已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏的患者。

【维达莎注意事项】

1.贫血,中性粒细胞减少和血小板减少

阿扎胞苷导致贫血、中性粒细胞减少和血小板藏少。多次监测全血细胞计数,以评估缓解和/或毒性,至少在每给药周期前进行监测。首个周期以推荐剂量给药后,基于血细胞最低值计数和血液应答调整后续周的剂量（见[用法用量])。

2.既往患有重度肝损害患者中的阿扎胞苷毒性

由于在既往患有重度肝损害的患者中阿扎胞苷具有潜在肝毒性,因而肝疾病患者用药需谨慎。由于疾病的转移性导致患者具有广泛肿瘤负担,据报告此类患者在阿扎胞苷治疗期间曾发生进行性肝昏迷和死亡,特别是在基线白蛋白<30g/L的此类患者中。阿扎胞苷禁用于晚期恶性肝肿瘤患者(见[禁忌])。

尚未在肝损害的MDS患者中研究阿扎胞苷的安全性和有效性,因为临床试验中排除了这些患者。

3.肾毒性

在接受阿扎胞苷静脉给药与用于非MDS的其它化疗药物联合治疗的患者中报告了不回程度的毒性反应,从血肌酐升高至肾衰竭和死亡。

【维达莎孕妇及哺乳期妇女用药】

1.妊娠

妊娠妇女阿扎胞苷给药时,可能会给胎儿带来伤害。阿扎胞苷在动物中具有致畸性。本品对妊娠期妇女没有进行充分和严格对照的研究。应建议育龄女性在接受本品治疗期间避免妊娠。如果患者在妊娠期使用本品或者在给药期间妊娠应告知患者本品对胎儿的潜在危害。

接受阿扎胞苷治疗的男性患者的女性伴侣不应妊娠(见[药理毒理])。

小鼠早期胚胎毒性研究显示,妊娠第10天6mg/m2(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8％)阿扎胞苷单次腹膜内注射后,子宫内胚胎死亡(吸收增加)发生率为44％。妊娠第15天时或之前给予3~12mg/m2剂量(基于mg/m2

约为推荐人用每日剂量的4％-16％)阿扎胞苷的小鼠中,曾检出大脑发育异常。大鼠中,妊娠第4-8天(植入后)以6mgm2剂量(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8％)IP给药时寸,阿扎胞苷具有明显胚胎毒性,而植入前期(妊

娠第1~3天)处理对胚胎没有不良影响。大鼠妊娠第9、10、11或12天3~12mgm2剂量(基于mg/m2,约为推荐人用每日剂量的8％)单次腹膜内给药后,阿扎胞苷导致多种胚胎异常。本研究中,当在妊娠第9和10天以3-12mgm2剂量给药时,阿扎胞苷导致胚胎死亡:妊第9天使用最高剂量时,每窝的平均存活动物减少至对照的9％。胚胎异常包括:中枢神经系统(CNS)异常(露脑/脑疝),肢体异常(短肢,畸形足,并趾症,少趾畸形),以及其它异常(小颌,腹裂,水肿和肋骨异常)。

2.哺乳期妇女

尚不确定阿扎胞苷或其代谢产物是否通过人的乳汁分泌。考虑到许多药物会通过人的乳汁分泌,和阿扎胞苷动物研究中显示的致瘤性可能,以及阿扎胞苷用药对于哺乳期要儿潜在的严重不良反应,应权衡药物对母亲的重要性来决定终止哺乳还是终止用药。

【维达莎儿童用药】尚未明确本品在儿童患者中的安全性和有效性。

【维达莎老年用药】

研究 AZAPHGL2003CL001中随机化接受阿扎胞苷的179名患者中,65岁及以上的为68％,75岁及以上的为21％6。65岁及以上惠者的生存期数据与总体生存期结果一致。<65岁患者与65岁及以上患者之间大多数不良反应的发生率相似。

老年患者更有可能发生肾功能减退。应监测这些惠者的肾功能（见[用法法用量]和[注意事项])。

【维达莎药物相互作用】尚未进行阿扎胞苷与其它药物之间药物药物相互作用的正式临床试验。

【维达莎药物过量】

临床试验过程中报告了1例阿扎胞苷过量。一名患者在接受约290mg/m2剂量单次静脉给药后发生腹泻、恶心和呕吐,该剂量接近推荐起始剂量的4倍。以上不良事件恢复后未留后遗症,第二天重新开始正确剂量治疗,如果发生用药过量,应适当监测血细胞计数,必要时,给予支持治疗。本品过量用药后没有已知专门的解毒剂。

【维达莎临床试验】

骨髓增生异常综合征（MDS）

全球研究（皮下注射）

研究 CALGB922是一项在53家美国研究中心进行的对患有骨髓增生异常综合征(MDS）的任何5种FAB亚型之一的患者中比较阿扎胞苷皮下给药加支者和疾病特征总结见表5;两个组相似。

每4周中,连续7天每天皮下给予75mg/m2阿扎胞苷。如果2个治疗周期后未见获益,则将剂量增加至100mg/m2。基于血液应答或肾脏毒性,减小剂量和/或延迟给药。如果观察组中的患者发生骨髓原始细胞增加、血红蛋白降低、红细胞输注需求增加或血小板降低或如果需要血小板输注或出现需要抗生素治疗的临床感染,则根据方案允许他们交叉接受阿扎胞苷治疗。为评估疗效,主要终点是缓解率(在表6中定义)。

入选研究的191名愚者中,根据独立审查(裁定的诊断)发现19名患者基线时具有AML诊断。从缓解率的主要分析中排除了这些患者,虽然在随机化的所有患者的意向治疗(ITT)分析中纳入了这些患者。随机化至观察组的患者中约55％交叉接受阿扎胞苷治疗。

【维达莎药理毒理】

作用机制

阿扎胞苷是胞嘧啶核苷类似物,通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。阿扎胞苷在体外对DNA甲基化有最大排制作用时的浓度对DNA的合成未见明显的抑制作用。DNA的去甲基化可修复基因的正常功能,该功能对于细胞的分化和增殖起关键作用。阿扎胞苷的细胞毒作用可引起处于快速分裂状态的细胞死亡,包括对正常生长调控机制不产生应答的癌细胞。非增殖期的细胞对阿扎胞苷相对不敏感。

毒理研究

遗传毒性:阿扎胞苷对细菌(鼠伤寒沙门菌TA100、trpE8菌株、大肠杆菌株WP14Pro、WP3103P、WP3104P、CC103的Ames试验)和乳动物细胞(小鼠淋巴瘤细胞和人淋巴母细胞体外定向基因突变试验)有致穿变作用。体外微核试验中,阿扎胞苷可诱导小鼠淋巴瘤细胞L5178Y和叙利亚仓鼠胚胎细胞中的微核,显示其有致染色体断裂的作用。

【维达莎药代动力学】

药代动力学

在6名MDS患者中研究了75mg/m2单次皮下给药和75mg/m2单次静脉给药后阿扎胞苷的药代动力学特征。皮下给药后阿扎胞苷快速吸收;峰血浆浓度750±403ng/ml出现在给药后0.5小时。基于曲线下面积,阿扎胞苷皮下给药相对于阿扎胞苷静脉给药的生物利用度约为89％。静脉给药后,平均分布容积是76±26L,平均表观皮下给药清除率是167±49L/小时,皮下给药后平均半衰期是41±8分钟。25-100mg/m2剂量范围内,21名癌症患者中阿扎胞苷皮下给药的AUC和Cmax大致与剂量成比例。以推荐剂量方案多次给药并未导致药物蓄积。

已发表的研究表明尿液排泄是阿扎胞苷及其代谢产物的主要消除途径。经静脉途径给予5名癌症患者放射性阿扎胞苷后,放射性剂量的累积尿液排泄率为85％。3天内,粪便排泄占给予放射性的<1％。14C-阿扎胞苷皮下给药后尿液中放为射性的平均排泄率是50％。静脉给药和皮下给药后总放射性(阿扎胞苷及其代谢产物)的平均消除半衰期相似,约为4小时。

特殊人群

癌症患者中,比较了每天以75mg/m2/d的剂量皮下给药(第1~5天)后,6名正常肾功能患者(CLcr>80mL/min)与6名重度肾损害患者(CLcr<30mL/min)间阿扎胞苷的药代动力学特征。重度肾损害使单次皮下给药后阿扎胞苷暴露量增加约70％,多次皮下给药后的暴露量增加41％。该暴露量增加未伴有不良事件增加。暴露量与接受100mg/m2的正常肾功能患者中的暴露量相似。因而,不建议进行第1周期的剂量调整。

尚未研究肝损害、性别和年龄对阿扎胞苷药代动力学特征的影响。

【维达莎贮藏】25℃以下保存。

【维达莎包装】玻璃瓶包装，1瓶/盒。

【维达莎有效期】48个月。

【维达莎执行标准】进口注册标准JX20160151

【维达莎进口注册证号】H20170238

【维达莎生产企业】

生产厂名称：Baxter Oncology GmbH

生产厂地址：Kantstrasse 2,33790 Halle/Westfalen, Germany(德国)

本品适用于治疗以下成年患者:
国际预后评分系统(IPSS)中的中危-2及高危骨增生异常综合征(MDS），
慢性粒-单核细胞白血病(CMML)
按照世界卫生组织(WHO)分类的急性髓系白血病(AML)、骨髓原始细胞为20-30％伴多系发育异常。

1.首个治疗周期
对于所有患者，不考虑基线血液学实验室检查值如何。首个治疗周期的推荐起始剂量为75mg/m2,每天经皮下给药，共7天，给予患者预防用药，以预防恶心和呕吐。
首次给药前应当收集患者全血细胞计数。肝脏生化指标和血清肌酐值。
2.后续治疗周期
每4周为一治疗周期。建议患者至少接受6个周期的治疗。但对于完全或部分缓解的患者可能需要增加治疗周期。只要者持续受益，即可持续治疗。
应当监测惠者的血液学缓解情况和肾脏毒性(见[注意事项]),可能有必要按照下文所述延迟给药或减小剂量。
......
皮下给药
为了提供均质混悬液，给药注射器内药液必需在给药前充分混悬。再混悬时，在手掌之间用力滚动注射器，直到形成均质、混浊的混悬液。
本品混悬液皮下给药。大于4mL的药液应当均等分至两支注射器中，注射至两个不同部位，每次注射时轮换注射部位(大腿,腹部或上臂)。新注射部位应当距离旧注射部位至少25cm，不得注射至触痛、挫伤、发红或坚硬部位。
混悬液稳定性:供皮下给两的非冷藏注射用水复溶的药液可保存在25℃下最长达1小时或保存在2℃-8℃之间最长达8小时；当采用冷藏(2℃-8℃)注射用水复溶时,可保存在2℃-8℃之间22小时。

在说明书的其它章节中描述了以下不良反应:
-贫血,中性粒细胞减少和血小板减少(见[注意事项])
-肝性昏迷(见[注意事项])
-血肌酐升高,肾衰竭和肾小管酸中毒(见[注意事项])
-肿痼溶解综合征(见[注意事项])
最常发生的不良反应:恶心,贫血,血小板减少,呕吐,发热,白细胞减少,腹泻,注射部位红斑,便秘,中性粒细胞减少,瘀斑。
最频繁(>2％)导致临床干预的不良反应:
停药:白细胞减少,血小板减少,中性粒细胞减少。
暂停给药:白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少,发热,肺炎,中性粒细胞减少性发热。
剂量降低:白细胞减少,中性粒细胞减少,血小板减少。